右美托咪定在脓毒症治疗中的作用及机制研究进展

王兴程，张向宁，侯崇智，施伟栋

(西安市儿童医院，陕西 西安 710003)

脓毒症是因机体对感染的反应失调而导致的器官功能障碍，是由感染引起的机体一系列生理、病理和生化异常综合征[1]。在脓毒症发生起始阶段，机体炎症反应激活，许多促炎细胞因子大量释放，如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)以及晚期炎症介质，如高迁移率族蛋白B1和前列腺素等，导致机体免疫防御系统过度激活，同时T淋巴细胞等免疫细胞也释放大量的细胞因子，并伴有氧化还原平衡失调，以上各种机制共同作用激活内皮细胞，引起细胞因子、一氧化氮、血小板活化因子、凝血因子等释放增加，进一步加重脓毒症，发展为脓毒症休克，最终导致患者死亡[2]。脓毒症发生与发展机制复杂，近年来众多学者以脓毒症发生机制为治疗靶点做了大量研究，但是脓毒症发病率及病死率并没有得到有效改善。

右美托咪定(Dexmetomide，DEX)是一种强效的选择性α2-肾上腺素受体激动剂，作用于神经系统时表现为交感神经阻滞，具有抗焦虑、镇静、镇痛及稳定血流动力学等作用[3-5]。其可以诱导镇静且不引起呼吸抑制，在临床治疗中具有重要的作用，麻醉科常常用于麻醉前诱导，同时也是重症监护病房常用的镇静剂之一。近年来研究表明，DEX在多种疾病模型中表现为保护作用：①DEX可以提高重症监护病房治疗的老年患者2年生存期，并能改善3年幸存患者的认知功能及生活质量[6]；②在体外或者体内模型中，DEX对大脑及周围组织的细胞凋亡、坏死和自噬具有保护作用[5]；③DEX通过抑制细胞凋亡促进细胞存活，对胆红素肺损伤具有一定的保护作用[7]；④DEX通过抑制自噬对大脑缺血再灌注损伤具有一定的保护作用[8]；⑤DEX对脓毒症器官功能损伤具有一定的保护作用[3-4]。现就DEX在脓毒症治疗中对机体脑、肺、肾、肝及免疫功能的影响做简要阐述。

1 减轻脑损伤

脓毒症患者早期就可能发生脑损伤，脑损伤又可以进一步加重脓毒症的进程。发生脓毒症脑损伤的患者精神状态发生变化，通常伴有意识、认知觉异常甚至昏迷，部分脓毒症脑损伤幸存者会伴随着长期的认知功能障碍及学习能力受损[5，9]。尸检结果显示，脓毒症所致脑损伤的病理表现为脑组织弥漫性微脓肿，表明脓毒症期间细菌内毒素可直接侵入大脑；脓毒症引起的神经系统功能障碍病理过程涉及神经炎症反应和神经兴奋性中毒；星形胶质细胞是神经系统内重要的免疫组成部分，在大脑中通过神经递质传递、突触可塑性、缝隙连接等途径向神经元提供功能及能量代谢支持，并调节邻近神经元间的相互联系；此外，星形胶质细胞也通过释放促炎细胞因子和毒性分子参与神经炎症相关的脑损伤，脓毒症期间星形胶质细胞的过度激活及炎性死亡均对神经元功能产生有害影响，并可能导致有害的神经系统后遗症，因此星形胶质细胞可能为脓毒症脑损伤的潜在治疗靶点[5]。研究[10]发现，脓毒症早期大脑星形胶质细胞过度激活，产生IL-1等大量炎症反应因子，而大量炎症因子的产生及聚集引起大脑星形胶质细胞发生炎性死亡，因细胞质膜被破坏，细胞发生炎性坏死时包括核内蛋白在内的很多胞质内物质释放，对周围细胞产生进一步的细胞毒性，最终导致脓毒症脑损伤。研究[5]表明，DEX可以减轻脓毒症期间星形胶质细胞的炎性坏死，减轻周围神经元损伤，从而对脓毒症所致脑损伤中的神经细胞炎症坏死具有一定的保护作用，减轻脓毒症期间脑损伤。

2 减轻肺炎症反应

急性肺损伤(ALI)是一种急性炎症性疾病，表现为呼吸困难、低氧血症和肺水肿。它是造成脓毒症患者死亡的主要原因之一。脓毒症期间，肺泡腔内有大量炎性细胞浸润，部分肺泡结构受损，上皮细胞变形，肺组织出血或形成透明薄膜，肺组织结构遭到破坏，肺间质水肿，呈ALI的病理变化。基础研究表明，脂多糖(LPS)作用于大鼠肺4 h，肺组织病理损伤较轻，作用于大鼠肺12 h，肺组织病理损伤较明显，主要表现为炎症细胞浸润、肺泡壁厚度增加、肺组织充血、肺组织干湿比增加，免疫印迹法分析发现LPS刺激可显著升高大鼠肺组织中髓过氧化物酶(MPO)、IL-1β和TNF-α蛋白的表达，而DEX可以通过阻断Toll样受体4(TLR-4)/核因子-κB (NF-κB )通路减轻脓毒症ALI时的炎症反应[3]。糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)是一种丝氨酸苏氨酸蛋白激酶，在体内参与细胞代谢、增殖和凋亡等多种信号转导途径，研究[11]发现其是脓毒症的潜在治疗靶点之一，GSK-3β失活可以降低NF-κB 的活化活性，从而减轻脓毒症炎症反应。研究[12]表明，添加GSK-3β抑制剂或者敲除GSK-3β基因会降低NF-κB 表达，并能降低炎症因子IL-6或TNF-α靶基因的表达：通过瘦素刺激信号转导和转录激活因子3(STAT3)信号通路抑制GSK-3β的表达可以增加β-连环蛋白(β-catenin)信号的表达并促进神经系统的发育。另一方面，激活GSK-3β也可以抑制STAT3的表达[13]。在ALI模型中发现STAT3和GSK-3β之间可以互相调节，但是其具体机制尚不清楚[3]。脓毒症模型中发现p-NF-κB 在肺泡上皮细胞及巨噬细胞中表达增多，在外源性向脓毒症大鼠模型添加DEX，大鼠肺组织MPO、IL-1β和TNF-α的mRNA及相应蛋白表达均下降，肺湿干比也明显降低，STAT3和GSK-3β磷酸化水平增高，NF-κB 磷酸化水平显著降低，但给予STAT3抑制剂NSC74859可以拮抗DEX的以上作用，表明DEX可以通过GSK-3β/STAT3-NF-κB 通路减轻脓毒症大鼠肺损伤[3]。线粒体损伤也是脓毒症肺损伤的主要原因之一，正常细胞的完整性受线粒体动力学的影响；线粒体正常的融合及分裂都是由鸟苷三磷酸酶介导的，脓毒症期间因炎症反应及氧化应激损伤，导致线粒体功能失调，引起线粒体融合及分裂之间的平衡被破坏，从而导致细胞凋亡，研究[14]发现DEX可以通过减轻盲肠结扎穿孔术(CLP)大鼠肺组织炎症反应及氧化应激损伤对肺组织线粒体的损害，从而减轻脓毒症肺损伤。同时，机体肺内存在大量的肾上腺素受体，DEX作用于机体后可以激活肺组织中α2-肾上腺素受体，减少去甲肾上腺素释放，调节肺组织血流分布，并通过细胞外信号调节激酶(Erk)和磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)细胞信号转导通路降低肺组织的缺血再灌注损伤，进一步减轻脓毒症肺损伤[15]。

3 改善急性肾损伤

急性肾损伤(AKI)是脓毒症常见的严重并发症，病死率高达75%，目前尚无有效的治疗方法，急需开发新的预防及干预措施[16]。脓毒症期间炎症因子激活及氧化应激损伤是引起AKI的主要机制。研究[17]表明，DEX可通过α2-肾上腺素受体和前列腺素受体I2途径减轻脓毒症炎症反应及氧化应激损伤，从而对脓毒症AKI有一定的保护作用。脓毒症时机体释放多种促炎细胞因子加重肾脏损伤[18]。此外，越来越多的研究[19-20]表明，脓毒症期间氧化应激决定了AKI的严重程度，脓毒症时机体内超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽(GSH)等抗氧化剂含量均降低，而活性氧(ROS)及脂质过氧化产物丙二醛(MDA)含量明显增高。因此，治疗和预防炎症反应及氧化应激损伤可能是治疗脓毒症AKI的有效方法。红系衍生核因子2(Nrf2)是保护细胞免受炎症及氧化应激损伤的关键通路之一，其中血红素氧合酶1(HO-1)和醌氧化还原酶1(NQO1)是Nrf2调控的主要抗炎和抗氧化基因[21]。尿素氮(BUN)、肌酐(CRE)、肾损伤分子(KIM-1)、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)是肾脏损伤的常规及关键指标，研究[17]发现用DEX预处理的大鼠上述指标均显著降低，大鼠体内SOD、GSH、CAT水平升高，而ROS和MDA水平降低，并且大鼠肾脏病理学及超微结构变化比LPS所致肾损伤要明显减轻，同时发现脓毒症大鼠肾小管上皮细胞p-Ser9-GSK-3的表达、Nrf2及Nrf2靶基因HO-1和NQO1的转录均增加，表明DEX可以通过Nrf2途径激活机体抗炎、抗氧化作用，降低LPS诱导的肾脏细胞因子和氧化应激标志物生成，从而对脓毒症AKI具有一定的保护作用。

4 减轻肝损伤

脓毒症的特点是宿主对感染的反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍。肝脏在脓毒症的发生与发展中起着核心作用，因机体内大部分凝血及炎症反应过程均在肝脏内进行，所以脓毒症期间肝脏对宿主免疫防御及组织修复具有至关重要的作用，而当机体内凝血及炎症反应等过程变得异常的时候，继发急性肝损伤，从而引起多器官功能障碍[22]。有研究[23]表明，LPS可以通过触发细胞凋亡来损害肝脏，而细胞凋亡是由活性氧介导的。肝细胞对氧化应激损伤非常敏感，脓毒症期间肝脏组织中ROS含量明显升高，细胞凋亡蛋白表达增加，表明脓毒症期间氧化应激损伤及细胞凋亡激活是引起脓毒症急性肝损伤的主要原因。体内含有多种抗氧化物质，如GSK-3β、丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1(MKP-1)、Nrf2等。其中，GSK-3β介导体内许多生物过程，如心脏发育、生长、蛋白质合成及基因转录等，其可以通过维持细胞骨架结构激活机体细胞防御体系、维持氧化还原平衡、降低凋亡发生，同时其也是Nrf2介导解毒作用的重要调节剂[24]；MKP-1可以降低对乙酰氨基酚过量引起的氧化应激损伤，并且其可以调节Nrf2的表达[25]。研究[26]发现，DEX通过GSK-3β途径降低脓毒症大鼠肝脏氧化应激损伤及肝细胞凋亡的发生，通过DEX诱导明显增加了脓毒症大鼠肝脏组织中p-GSK-3β蛋白的表达水平，降低了大鼠肝脏组织中氧化应激标志物ROS、MDA的含量，增加了SOD及GSH的活性，并且大鼠肝组织中细胞凋亡相关蛋白p53、Bax、Bcl-2、Bcl-xl及活化的Caspase-3含量明显降低，从而对脓毒症大鼠肝脏损伤具有一定的保护作用。

5 减轻免疫功能紊乱

脓毒症期间炎症反应亢进及获得性免疫功能抑制同时存在，DEX作为新型镇静剂在脓毒症方面的研究越来越多，但是有关DEX对脓毒症免疫功能紊乱是否具有影响的研究相对较少。多项研究[27-29]表明，脓毒症期间机体发生免疫紊乱，在炎症反应起始阶段机体免疫系统因感染激活，因炎症因子大量产生，机体发生免疫应激，进一步加重脓毒症器官功能损伤，随着脓毒症的继续发展，机体表现为淋巴细胞亚群数量及比例均下降，从而使炎症反应进一步加重，此时表现为免疫抑制及炎症反应，两者相互促进，加重脓毒症的发生与发展，因此免疫调节在脓毒症的治疗中具有重要意义。研究[29]发现，经DEX作用于脓毒症大鼠模型，大鼠早期动脉血乳酸浓度及人类白细胞抗原(HLA)-DR抗体含量明显降低，心率降低，有效地维持了脓毒症大鼠的血流动力学稳定，从而降低了脓毒症大鼠的病死率，说明DEX对脓毒症期间免疫紊乱具有一定的调节作用，从而对脓毒症预后有一定的改善作用。

6 结 语

脓毒症是危重症患者及非重症监护病房患者常见的死亡原因，其感染常常来源于呼吸系统、消化系统、泌尿系统感染，其中呼吸系统感染来源占50%，病死率高达20%，而脓毒症休克患者病死率更是超过60%[30-32]。脓毒症期间呼吸系统、循环系统等都会不同程度地受到损伤，在脓毒症早期患者常表现为全身血管阻力下降及心脏做功增加，脓毒症发展的严重程度与感染细菌的特性及机体免疫功能的状况密切相关。早期给予患者广谱抗生素抗感染治疗，稳定患者血压及器官血供，及时手术治疗原发感染灶，改善已受损器官功能，是脓毒症治疗的关键，但是脓毒症的发病率及病死率并未明显得到改善[33]。

DEX为新型高选择性 α2-肾上腺素受体激动剂，最早主要用于重症监护病房及成人的手术镇静。作为临床上常用的镇静药，体内外研究表明DEX具有抗炎症、抗氧化应激、抗凋亡的作用。研究[34-35]发现给予机械通气患者DEX镇静可以减少患者在ICU的住院时间。目前大量学者在脓毒症基础研究中应用DEX取得了显著成果：在脓毒症期间，外源性添加DEX可以调节机体免疫紊乱，提升机体免疫功能并降低细胞因子浓度，减轻脓毒症器官炎症反应，对脓毒症时肺、肾损伤均有保护作用，通过减轻星形胶质细胞炎性坏死对神经系统有一定的保护作用，通过减轻肝细胞氧化应激损伤及抑制细胞凋亡途径降低肝损伤并能改善循环功能，从而降低脓毒症大鼠病死率[36]。因此，DEX可以不同程度地减轻机体器官功能损伤，但是有关DEX在脓毒症中的临床随机对照研究相对较少，未来还需要进行更多研究，以评估DEX在脓毒症治疗中的有效性及安全性。