慢性肾脏病血管钙化诊治进展

陈 荣 ，李 怡,2，王 莉,2△

(1.电子科技大学医学院，四川 成都 611731；2.四川省医学科学院·四川省人民医院肾内科,四川 成都 610072)

慢性肾脏病(chronic kidney disease ，CKD)给人类带来了巨大的经济负担和精神压力。2012年，全球就有6.975亿CKD病例，有120万人死于慢性肾脏病，且近三分之一的 CKD患者生活在中国和印度[1]。2012年一项纳入了5万多人的多中心横断面调查，研究发现我国CKD总患病率高达10.8%，据此估算出我国大概有1.195亿的CKD患者[2]。据调查显示，大约有68%的CKD患者死于心脑血管疾病[3]。CKD患者心血管钙化发生率约77%，而血管钙化是CKD患者发生心血管事件的关键诱因之一。CKD患者血管钙化的部位主要在血管的中膜，是一个受高度调控的由多个环节参与的主动发生的过程。其主要特征是一个VSMCs向细胞外基质分泌囊泡，磷酸盐以囊泡为位点进行主动沉积的过程。血管钙化起病隐匿，易被忽视，目前尚缺乏针对CKD血管钙化早期的检测手段，且血管钙化一旦启动后，很难被逆转。为提高血管钙化的诊疗水平，本文拟从CKD血管钙化的监测指标、检测措施以及防治方法等方面重点综述CKD血管钙化的诊疗进展。

1 血管钙化的临床筛查

1.1 生化指标①血清钙：在CKD患者中，血清钙的异常表现为血清钙增高或降低。CKD患者出现钙代谢异常的主要危险因素有：使用较高浓度的含钙透析液，含钙药物的应用，以及维生素D及其类似物的不合理使用，病理性骨转化等[4]。血清钙浓度的剧烈变化，可诱发心律失常，而血钙的紊乱又可促进血管钙化。我国指南推荐CKD患者从G3a期开始监测血清钙水平[5]。②血清磷：高磷血症是CKD患者发生血管钙化很重要的诱因。有研究显示在CKD3～5期的患者出现血磷增高的概率分别是22.7%、22%和47.6%[6]。CKD患者血清磷的增高，不但增加血管钙化的风险，更与患者的心血管死亡风险相关。血清磷的监测对于预防血管钙化具有十分重要的意义。③甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)：继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperparthyroidism,SHPT)是CKD患者尤其是终末期肾病(end-stage kidney disease，ESKD)患者常见的并发症之一。我国的研究资料也表明随着肾小球滤过率(GFR)的降低，PTH逐渐增高[6]。临床调查显示大概有60%的CKD患者当肾小球滤过率(GFR)<60 ml/(min·1.73m2)时伴随着PTH的增高[7]。PTH与血清钙磷水平关系密切，对钙磷及PTH的监测有利于控制并改善CKD血管钙化的条件。④碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)：血清ALP主要由骨骼和肝脏产生，临床上常用它作为反映成骨和肝功情况的指标。骨型碱性磷酸酶(b-ALP)由成骨细胞分泌，可特异性反映成骨细胞活性，因此可作为评估血管钙化的指标。但b-ALP的检测价格较为昂贵，不建议作为常规监测指标。我国指南推荐将血清总碱性磷酸酶(t-ALP)作为慢性肾脏病矿物质和骨异常(CKD-MBD)的辅助监测手段[5]。⑤血清1,25(OH)2D：1,25(OH)2D是维生素D在体内的活性形式。CKD患者由于皮肤中维生素D合成受阻，易出现维生素D的减少甚至缺乏，有研究对825例持续性透析患者进行了横断面分析，发现78%的患者缺乏维生素D,且维生素D缺乏而未治疗的患者早期死亡的风险显著增加[8]。而维生素D影响钙的吸收，与血管钙化关系密切，因此对血清1,25(OH)2D的监测具有重要意义。我国指南建议可将血清1,25(OH)2D作为评估体内维生素D水平的指标[5]。

1.2 影像学及其他筛查①X射线平片：X射线平片可以对患者腹部、盆腔、四肢等部位的血管进行钙化评估。一项研究对123例血液透析患者利用X射线平片对骨盆和双手血管进行钙化评分，左右髂动脉和双手桡动脉若有钙化，则计1分，反之计为0分，结果发现评分≥3分是心血管事件的独立预测因子[9]。X射线平片对于血管钙化的评估，简便易行，可进行半定量分析，仅具有较少量的射线损害，改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)推荐利用腹部侧位X射线平片代替计算机断层扫描(CT)来评估血管钙化。②CT：目前最常用的有多层螺旋CT(MSCT)和电子束CT(EBCT)。CT具有较高的敏感性和特异性，是评估血管钙化的金标准。CT具有扫描速度快，成像时间短，受心脏运动产生伪影的影响较小，可对心血管的钙化进行定量分析等特点。CT适用范围广，可用于检测全身多个部位的血管钙化情况，最常见的检测部位如：冠状动脉、心脏瓣膜及胸腹主动脉等。但CT检测存在电离辐射，且价格偏昂贵，不建议作为常规方法来应用。③超声：血管超声检测具有操作简单、无射线损害、价格适中、可半定量等优点，常被用来检测血管钙化。超声适用范围广，可用来评估中心及外周动静脉血管钙化的情况，还可测量血管各层的厚度。超声心动图对二尖瓣环和主动脉瓣的敏感性均为76%，总体准确率为80%，但对二尖瓣叶微小钙化的检测敏感性较差，为22%[10]。超声与X射线平片联用可提高其敏感性和特异性，可发现大部分的血管钙化。④动脉脉搏波速度(arterial pulse wave velocity,PWV)：PWV的原理是钙化后的血管顺应性下降，PWV也相应增加。PWV具有安全、重复性好等特点，但其特异性和敏感性较差，且不能分辨钙化的部位是血管内膜还是血管中层。但有研究显示主动脉弓钙化与主动脉PWV增加之间存在显著相关性，主动脉PWV是冠心病的早期指标，且主动脉PWV是主动脉钙化存在的独立预测因子[11]。⑤踝肱指数(ankle-Brachial Index，ABI)：ABI是指通过测量肱动脉、踝动脉的血压，得到其收缩压之比值即为ABI。正常人上肢动脉和下肢动脉收缩压不等，ABI正常范围为 0.9～1.3，<0.9提示可能存在下肢动脉的病变，>1.3提示可能存在血管僵硬度的增加。ABI预测血管钙化缺乏特异性，在预测动脉粥样硬化方面更有价值，ABI降低常作为动脉粥样硬化的标志[12]。

2 防治措施

2.1 降低血磷浓度，维持正常血钙CKD患者随着病程进展，几乎难逃钙磷代谢紊乱的厄运，而高磷血症是导致磷酸盐在血管平滑肌细胞沉积的主要诱因。血磷的波动受到饮食、透析以及昼夜节律的影响，因此控制血磷应从饮食、透析、药物降磷等方面入手。目前常用的降磷药物主要包括两类，即：含钙的和不含钙的磷结合剂。含钙的磷结合剂在降磷的同时，有增高血钙的风险。司维拉姆是一种不含钙的磷结合剂，它在降低血磷的同时，不升高血钙，并可降低低密度脂蛋白，能有效延缓血管钙化进展[4]。Toussaint 等通过试验证明在CKD患者中，用碳酸镧治疗96周，与安慰剂相比，主动脉血管钙化没有任何差异，而且治疗组与对照组之间的血清和尿液中骨和矿物质代谢标志物没有显著差异[13]。因此，目前对于碳酸镧改善血管钙化的 治疗疗效尚有争议。

2.2 继发性甲状旁腺功能亢进症①钙敏感受体激动剂：拟钙剂可增加甲状旁腺对钙的敏感性，从而通过反馈机制降PTH水平，同时降低血清中钙和磷酸盐的水平。大量实验研究表明,钙敏感受体激动剂可消除由SHPT引起的动脉钙化，甚至可能使钙化消退[14]。西那卡塞是现阶段临床上可用的拟钙剂，而且西那卡塞在降低PTH方面的安全性和有效性已得到了证实。②维生素D及其类似物：CKD患者由于体内硫酸吲哚酚等尿毒症毒素的积累可影响皮肤合成维生素D,因此CKD患者常常会出现维生素D的减少甚至缺乏。维生素D可降低体内PTH的水平，维持正常的钙和磷平衡。有研究显示使用骨化三醇和帕立骨化醇可降低CKD小鼠的血管钙化[15]。但维生素D的使用可能诱发高钙血症，目前补充维生素D对减缓心血管钙化进展是否有益的证据仍然不足。③甲状旁腺切除术(PTX)：经药物治疗无法控制的严重的SHPT可导致比较严重CKD-MBD。而PTX可快速降低患者血清PTH,有效控制SHPT。有研究证实PTX可减轻SHPT患者的血管钙化程度[16]。我国指南推荐的PTX指征为：药物治疗无效的持续高磷、高钙血症的SHPT患者；影像学提示甲状旁腺直径>1 cm者等[5]。④甲状旁腺介入治疗：现在主要采用热消融术。其原理是利用微波或射频消融技术使组织内的水分子发生高速震荡，产生大量的热量，使甲状旁腺组织凝固性坏死，从而降低患者体内PTH。介入疗法可使患者术后较快恢复，适合于因各种原因不能耐受手术和麻醉的患者，但其远期疗效还有待评估。

2.3 镁和锌镁是一种微量营养元素，被认为是一种天然的钙拮抗剂。镁抗血管钙化的机制多且复杂，一方面，镁可通过拮抗钙通道抑制钙进入细胞，并抑制离子钙/磷向磷灰石的转化；另一方面，镁可通过增加钙化拮抗因子基质Gla蛋白(MGP)和骨形态发生蛋白7(BMP-7)的表达而阻止血管钙化。近年来，研究发现CKD患者血清镁与血管钙化呈负相关，体外研究也证实了镁对血管钙化有抑制作用。一项为期2年的临床随机对照试验也发现氧化镁能有效减缓CKD患者血管钙化的进展[17]。硫酸锌可以改善尿毒症毒素对血管平滑肌细胞的骨诱导作用，有研究发现补锌可通过抑制NF-κb信号通路显著抑制CKD小鼠模型的血管钙化[18]。补锌或将成为一种治疗血管钙化的新疗法。

2.4 双磷酸盐(Bishosphonates,BPs)BPs也称为焦磷酸类似物，可通过抑制破骨细胞活性而发挥抗骨质吸收的作用，有研究者通过试验证明依替膦酸盐减少了5/6肾切除术诱导的CKD大鼠的主动脉钙化，以及CKD患者的主动脉钙化[19]。有系统回顾表明，依替膦酸盐可显著减轻持续性透析患者的血管钙化，但其他BPs，如阿仑膦酸盐、伊班磷酸盐却不能减少CKD患者的血管钙化[20]。也有临床试验表明阿仑磷酸盐对CKD患者的血管钙化并无影响。这些结果表明双膦酸盐对血管钙化的影响可能与BPs的类型、氮含量、剂量和给药途径有关。

2.5 硫代硫酸钠硫代硫酸钠具有还原性，它能与钙离子形成水溶性的络合物。有研究者用硫代硫酸钠处理CKD大鼠，发现其尿钙排泄增加，主动脉、心脏和肾组织的钙含量显著降低，心血管钙化程度也显著减轻[21]。但是目前使用硫代硫酸钠的作用模式和最佳给药途径还是未知的。

2.6 维生素K维生素K有维生素K1(叶状醌)和维生素K2(甲萘醌) 两种不同的亚型。维生素K1主要存在于在肝脏中，作为凝血因子羧化的辅助因子，而维生素K2则存在于肝外组织和血管系统。基质Gla蛋白(MGP)是一种可以抑制血管钙化的因子，但MGP需要羧化后才具有活性，而维生素K是其羧化的辅助因子，当维生素K缺乏时会导致羧化的MGP减少[22]。由此推测，补充维生素K可能是预防或逆转血管钙化的疗法。但是在一项双盲、随机对照试验中，维生素K2治疗并没有改善血管钙化进展[23]。因此，维生素K与血管钙化的关系仍需进一步探究。

2.7 血管内碎石术(Intravascular lithotripsy ，IVL)IVL是通过声压波改变钙离子，增强血管顺应性，治疗钙化性冠状动脉疾病，其原理类似于利用超声波对肾结石进行体外碎石术。一项多中心研究证实了冠状动脉血管内碎石术(IVL)作为严重钙化的冠状动脉病变支架植入术前治疗的安全性和有效性[24]。但IVL目前多用于冠状动脉钙化患者支架植入前的治疗，尚未见IVL用于治疗其他部位血管钙化的报道。

2.8 其他葛根素、罗格列酮、他汀类药物、SNF472、NF-κB抑制剂、虾青素等。葛根素是一种具有抗炎活性的黄酮类化合物，可抑制小鼠血管平滑肌细胞钙化，还可抑制CKD大鼠的血管钙化[25]。罗格列酮是一种高效的过氧化酶体增殖激活受体γ(PPAR-γ)激动剂，有研究表明，罗格列酮可减少5/6肾切除小鼠的血管钙化[26]。有研究者发现用阿托伐他汀处理VSMC和CKD大鼠模型,引起自噬并抑制VSMC和血管的钙化[27]。肌醇六磷酸六钠盐(SNF472)可结合到羟基磷灰石晶体的生长位点干扰钙化的形成，Raggi等进行了一项双盲、安慰剂对照的临床试验，比较了接受血液透析的ESKD患者在接受标准治疗的同时，接受SNF472或安慰剂治疗52周，结果发现SNF472显著降低了ESKD透析患者冠状动脉(CAC)和主动脉瓣的钙化进展[28]。NF-κB抑制剂坦普尔(Tempol)和雷公藤内酯可减少CKD小鼠和大鼠的血管钙化[29]。虾青素是一种天然的具有抗氧化活性的小分子化合物，已有人证实了虾青素在体外细胞通过下调SOD2的表达抑制血管平滑肌细胞的钙化[30]。

3 总结

在CKD患者人群中，血管钙化已成为一个比较普遍的现象，但目前尚缺乏早期的检测方法，且一旦钙化启动后，很难逆转，即便是经过肾移植后，患者的钙化仍在持续进展。血管钙化的防治重点在于早期监测，早期预防，纠正钙磷代谢紊乱，控制SHPT等。维生素D和维生素K与钙化机制的调节有关，CKD患者可能需要补充这两种维生素，但具体的剂量及用药方案目前还缺乏有效的临床研究证据。目前有很多抗钙化治疗潜力的药物如：硫代硫酸钠、双磷酸盐、罗格列酮、他汀类药物、SNF472等，它们通过各种分子机制干预血管钙化，未来有可能成为新疗法应用于临床。而葛根素、坦普尔、雷公藤内酯、虾青素均有抗炎作用，通过炎症通路阻止血管钙化，希望在未来能发现更多更强的炎症抑制剂可以治疗血管钙化。本文从CKD血管钙化的监测指标，诊断方法，及防治措施等方面综述了CKD血管钙化的诊疗进展,以期能提高人们对血管钙化的重视及认识，为血管钙化的防治提供新的思路。