脑血管周围间隙扩大与非血管性认知障碍的研究进展

李 超，徐严明

(四川大学华西医院神经内科，四川 成都 610041)

脑小血管从蛛网膜下腔穿过脑实质时周围的潜在腔隙被称为脑血管周围间隙(perivascular spaces，PVS)，随着年龄的增长或某些特定原因PVS可逐渐扩张，形成脑血管周围间隙扩大(enlarged perivascular spaces，EPVS)，在MRI呈现直径≥2 mm的、与脑脊液信号相似的圆形或卵圆形信号，多见于基底节、皮质下和脑干等区域[1,2]。EPVS作为一种新型影像学标志物，与血-脑屏障破坏相关，参与了脑小血管疾病、缺血性脑卒中、阿尔兹海默病(Alzheimer′s disease，AD)等多种疾病的发生发展[3,4]。近年来研究证实，EPVS可影响患者的认知功能和病情转归，被认为是急性缺血性脑卒中神经功能预后的独立预测因子[5]。本研究主要就EPVS与非血管性认知障碍关系的相关研究进行综述。

1 EPVS的影像学诊断

EPVS不具备典型的临床症状，临床主要通过CT、MRI等影像学检查进行诊断。基底节区、半卵圆中心和中脑是EPVS的三个特征性部位[6]，由于分布部位及MRI切面的差异，EPVS在MRI上呈现不同影像学特征，包括与穿支小动脉走形方向一致且边界清晰光滑的圆形、卵圆形或线状结构[7]。通常认为，EPVS直径≤2 mm为PVS正常解剖结构，当直径>2 mm时，EPVS在T1WI、FLAIR、DWI上呈低信号，无占位及增强效应；在T2WI上呈高信号[8]。故T2WI联合FLAIR序列被认为是临床鉴别EPVS的最有效序列。

视觉半定量法是临床评估EPVS病情严重程度的主要方法，主要选取基底节、半卵圆中心、中脑和海马四个位置上，EPVS数量最多的单侧层面进行计数[9]。其中，EPVS在基底节、半卵圆中心位置分为5级(0级：无EPV；1级：1～10个；2级：11～20个；3级：21～40个；4级：>40个)；在中脑位置分为有EPVS和无EPVS；在海马位置分为3级(0级：无EPV；1级：1～2个；2级>2个)。视觉半定量法操作简便，但受检查者的主观性影响，可能导致不同研究结果存在差异，难以准确反映EPVS的严重程度[10]。随着影像学技术的不断发展，有学者[11]基于MRI检测应用3D卷积回归网络方法开发出了一种EPVS自动量化评估系统并进行验证，发现EPVS自动量化评估与专家的视觉评估之间的组内相关系数为0.74，扫描可重现性高达0.93，认为该评估方法可替代流行病学和临床研究中的视觉半定量法。

2 EPVS的发生机制与危险因素

2.1 EPVS的发生机制PVS是脑脊液-组织间液物质交换的重要结构，依托脑补淋巴系统、水通道蛋白-4(aquaporin-4，AQP4)、血管搏动、睡眠觉醒周期等参与了脑内代谢产物、β样淀粉蛋白的清除[12]。研究认为，EPVS的发生发展涉及多种因素，与年龄、淀粉样病变、炎症反应、血-脑屏障损伤有关。①年龄：随着年龄的增加，患者脑萎缩现象越明显，而脑萎缩导致的“拉空现象”会使PVS直径增加，导致EPVS，与青年人群相比，老年人群的血管腔更细、动脉壁硬化程度和慢性脑缺血发生率更高，进一步促进了PVS的扩大[13]。张江涛等[14]研究发现，不同部位、不同大小的EPVS具有不同的危险因素，年龄增加是影响基底节区、皮质下白质EPVS发生发展的独立危险因素。②淀粉样病变：β样淀粉蛋白的异常沉积会引起血管闭塞，在PVS中，沉积的β样淀粉蛋白主要通过AQP4清除。动物实验研究[15]发现，敲除小鼠的AQP4基因后，其β样淀粉蛋白的清除率较未敲除基因小鼠显著减少。随着年龄的增长，AQP4数量减少，β样淀粉蛋白逐渐沉积，使组织间液引流受损，最终导致白质中的PVS逆行扩张[16]。③炎症反应：血管内炎症反应会使炎性细胞聚集于PVS，导致PVS的纤维化和闭塞，其中沉积的细胞碎片和代谢废物会使血管壁顺应性下降，引发EPVS。有研究发现，AD小鼠的脑内小胶质细胞和星形胶质细胞存在异常增生和激活，这些异常增生的细胞会释放大量炎性因子，引发脑内低灌注和缺氧，影响PVS中的物质交换过程[17]。④血-脑屏障损伤：血-脑屏障是维持中枢神经系统稳定的重要屏障性结构，具有调节新陈代谢、协调组织器官功能等作用[18]。在脑小血管疾病中，血-脑屏障的开放使其通透性发生改变。而这一病理过程会导致血浆渗漏、细胞极性和转运机制发生改变，出现小血管壁玻璃样变性、神经毒性损伤和血管周围水肿等现象，最终导致EPVS[19]。一项有关血脑屏障通透性与EPVS的横断面研究[20]发现，基底节的EPVS与血-脑屏障的完整性受损相关，认为血-脑屏障损伤会加重EPVS的严重程度。还有研究[21]认为，常染色体隐性遗传也是导致EPVS发生的可能机制。

2.2 EPVS的危险因素EPVS不仅是大脑老化的标志，更是神经系统病变的标志物，明确EPVS的危险因素并进行防治具有重要的临床意义。除上述的年龄外，高血压、糖尿病、炎性因子水平、其他小血管疾病等均是影响EPVS发生的危险因素。Gutierrez等[22]研究发现，高血压与基底节、半卵圆中心EPVS存在显著相关性，随着患者血压的升高，血管内液体会经血-脑屏障进入PVS，引发EPVS。Zhang等[23]认为，随着年龄的增加，患者合并高血压、糖尿病等基础疾病的风险增大，高血压、糖尿病会加速小血管老化过程，促进EPVS的发展。Brown等[13]分析了炎性因子水平与EPVS的相关性，发现炎性因子水平的升高，会影响PVS中脑脊液-组织间液的物质交换，使PVS的结构、数量发生变化。此外，炎性因子还会导致耗氧量的增加，使小胶质细胞和巨噬细胞活化，通过触发脱髓鞘影响血-脑屏障完整性，进而促进EPVS。秦雪娇等[24]认为脑小血管病与EPVS有关，其中，不同等级的侧脑室旁脑白质高信号、脑微出血、腔隙性梗死、侧脑室旁白质病变和脑深部白质病变等可影响缺血性卒中患者大脑基底节EPVS的严重程度。除以上因素外，脑血流量、免疫机制、外伤、深穿支动脉粥样硬化等也是影响EPVS发生发展的独立危险因素。

3 EPVS与非血管性认知障碍

脑小血管病与卒中、认知及情感障碍等疾病关系密切，EPVS作为脑小血管病的重要影像学标志，其与血管性认知障碍的相关性已得到证实。一项有关急性缺血性卒中患者认知功能与EPVS的相关性研究[25]发现，EPV，尤其是基底节EPVS可以作为评价急性缺血性卒中患者早期认知功能的指标，其严重程度与患者的MoCA总分、视空间与执行、注意力、语言和定向均呈明显负相关。Arba等[26]研究了近期脑缺血事件患者EPVS与一年后认知功能障碍之间的关系，发现基底节EPVS与认知功能下降有关，认为高负荷的EPVS会损害皮质胆碱能通路，导致脑部神经发生退行性病变，进而使认知功能下降。倪健强等[27]对比了AD患者、非血管性轻度认知障碍(MCI)患者和健康对照者的颅脑MRI，发现在≤80岁的人群中，基底节EPVS与非血管性认知障碍有关，而>80岁人群的脑萎缩发生率和严重程度普遍高于≤80岁人群，与脑萎缩相关的EPVS发生率也相应增高，可能无法反映认知障碍程度。赵春兰等[28]的研究也证实，在60～80岁的MCI患者中，其EPVS发生率和严重程度随着认知功能障碍严重程度的增加而升高，考虑与患者认知功能下降后，脑实质出现萎缩，血管闭塞，从而导致EPVS发生有关。黄珊等[29]研究了EPVS对MCI患者认知亚领域的影响，发现EPVS在MCI患者中有较高的发生率，基底节2～4级EPVS会影响MCI患者的执行功能和信息处理速度，是MCI患者的独立危险因素。

4 小结

随着对EPVS研究的深入，有关其在脑小血管病的诊疗过程及预后评估中已取得较大进展，但在其病理生理机制、单独预测认知功能障碍发生发展方面存在局限性。在未来的研究中，一方面应开展多中心大样本调研，为临床明确EPVS的病理生理机制、诊断认知功能障碍提供参考依据；另一方面应进一步筛选敏感度和特异度更高的生物学指标，与EPVS进行联合诊断，在实现EPVS性认知功能障碍严重程度评估的同时，为EPVS性认知功能障碍的治疗提供精确靶点，从而提高治疗有效性。