鼻咽血管纤维瘤的诊疗进展

官 佐，古庆家,2△

(1.遵义医科大学，贵州 遵义 563000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院耳鼻咽喉头颈外科，四川 成都 610072)

鼻咽血管纤维瘤(juvenile nasopharyngeal angiofibroma，JNA)在组织病理学上是一种高度血管性的良性肿瘤，由致密结缔组织、大量弹性纤维和血管组成。以严重且反复的鼻出血和持续性鼻塞为主要症状，约占所有头颈部肿块的0.05%～0.5%，且基本只发生于青春期男性，因此又被称为“男性青春期出血性鼻咽纤维血管瘤”[1]。但目前有明确病例表明，JNA不只发生于青春期男性，在中年人及老年人，甚至女性依然可能发病[2]。虽然在病理组织学上JNA属于良性肿瘤，但却具有侵袭性生长的特性，由于肿瘤侵袭模式尚不明确，导致了JNA复发风险较高，且复发风险主要与肿瘤大小、肿瘤范围、手术入路、手术方式及外科医生的经验和能力等多方面因素相关[3]。虽然JNA在头颈部肿瘤中并不常见，但近年来JNA的发病率却存在上升的趋势。综合分析疾病相关的研究结论及诊疗方式，可提供更为广泛的临床思路，这对减轻患者医疗负担，规范临床诊疗，改善疾病预后都是极为必要的事情。

1 JNA的起源

JNA确切的起源仍然存在争议，此前人们普遍认为JNA起源于鼻咽部，而近年研究中，Liu等认为JNA可能起源于翼管，肿瘤从翼管起源后，首先侵犯蝶腭孔、蝶窦和翼腭窝，从而再由此向邻近部位扩散[3]。有观点认为JNA通常起源于后鼻孔，靠近蝶窦和蝶腭孔上缘。肿瘤呈扩张性及破坏性生长，从而再扩张到邻近的鼻腔、鼻咽、副鼻窦、眼眶和颅底[4]。Colin等认为JNA起源于后鼻孔和鼻咽部[5]。而根据Kairo等研究认为JNA可能起源于腭鞘管[6]。目前关于JNA的起源有较多的假说，包括翼腭窝、蝶腭孔、翼管、后鼻孔、鼻咽部以及腭鞘管等。因为并不明确的起源部位，也导致手术切除肿瘤后容易残留微小病灶。JNA虽然起源地点尚不明确，但鼻咽部仍是最常发生并受累的部位。而目前有越来越多的文献报道鼻咽外血管纤维瘤，其最常出现在上颌窦，其次出现在筛窦和鼻中隔，也有出现在鼻前庭、下鼻甲尾端等其他极为罕见的部位[7]。鼻咽外血管纤维瘤的发生，也让JNA的起源变得更加难以确定。

2 JNA的病因及性质

JNA病因目前尚不明确，关于JNA的性质，也是众说纷纭,最主要的讨论焦点集中在JNA是真正意义上的肿瘤还是血管组织畸形发育，亦或者是炎症刺激等引起的增生性病变等其他性质的疾病。在组织病理学上，JNA由致密结缔组织、大量弹性纤维和血管组成。Beham等通过免疫组化与电子显微镜观察，发现鼻咽血管纤维瘤血管基底层不连续，壁细胞局部缺乏，平滑肌层不规则，认为鼻咽血管纤维瘤是血管畸形[8]。Liang等通过对JNA进行形态学研究及电子显微镜观察，发现JNA具有血管和纤维成分同步成熟趋势，这和大多数血管瘤相似，认为JNA很可能是血管错构瘤或血管病理性和反应性增生[9]。甚至有文献报道认为JNA是家族性腺瘤性息肉病在出现胃肠道症状之前的早期表现之一[10]。基于JNA多种可能存在的性质，多年来专家学者们对于JNA病因进行了诸多研究，而结论及假说众多。因肿瘤常发生于青春期男性，有认为是激素反应导致了肿瘤的发生，且研究发现JNA表达了雄激素受体以及雌激素受体[11]，也有研究发现JNA存在基因改变及异常表达，提示基因也可能是疾病发生发展的重要原因[12]，且多个研究表明，多种细胞因子水平变化参与疾病发生发展过程，甚至有报道认为病毒感染可能与JNA存在相关性[13]。近年来众多学术研究发现疾病各个方面的异常变化，从疾病整体到遗传分子，提出了各种结论及假说，但目前对于JNA的病因及性质尚不明确，需要未来进一步探索研究。

3 JNA的诊断方式

3.1 特征及临床表现JNA的诊断主要通过术后病理学检查确定，术前诊断常通过患者的临床表现以及鼻内窥镜下肿瘤特征，辅以计算机断层扫描(CT)与磁共振成像(MRI)以及血管造影的影像学检查[19]。鼻内镜观JNA常表现为鼻咽部的红色圆形或分叶形肿瘤，当肿瘤增大可堵塞后鼻孔进入鼻腔，形成鼻腔内肿瘤占位表现。JNA患者典型的临床表现包括严重且反复的鼻出血和持续性鼻塞，以及通常在确诊前几个月出现的鼻腔或鼻咽部肿块，随着肿瘤侵及鼻咽外其他部位，常伴有非特异性症状表现[1]。肿瘤侵入眶内，可出现视力下降，复视，眼球动度受损，眼球突出，随着病情进展，甚至出现眶尖综合征表现[14]；侵入颅内，可出现头痛及颅内神经受压症状，从而出现脑神经损伤瘫痪，但也有可能没有任何额外临床症状的情况出现[15]；侵入鼻腔，可出现外鼻畸形，较大的肿瘤损害双侧鼻腔通畅性，更有可能危害嗅觉[16]；侵入翼腭窝，可引起面部疼痛，面颊肿胀隆起；压迫咽鼓管咽口可引起耳闭塞感、耳鸣，甚至出现听力下降；侵入翼管可引起干眼症状[17]。部分罕见病例，可发生肿瘤入侵口腔等其他罕见部位，而出现相关症状表现。也有报道表明JNA可隐匿性发病，而无典型临床表现，包括以急性呼吸道梗阻为首发症状而就诊[18]。症状表现的多样性，也在一定程度上干扰了对疾病的判断。

3.2 影像学检查JNA影像检查主要依赖于CT、MRI的影像以及数字减影血管造影(DSA)。CT图像显示JNA为软组织肿块，常累积翼腭窝，使上颌窦后壁弯曲，翼腭窝增宽，以及侵蚀周围其他骨质[19]。肿块在特征性位置有边界良好的分叶状轮廓，在增强CT中呈现明显强化，CT提供了良好的硬组织成像，可很好地显示邻近鼻窦骨质、眼眶以及颅底的骨质浸润破坏，而根据浸润破坏的范围及严重程度，可提示术后残留复发的风险，评估肿瘤分期[19,20]。

与CT检查对比，MRI在对JNA的检查有更多优势。肌肉在T1加权图像上肿瘤呈等信号或低信号，在T2加权图像上呈等信号或稍高信号，因JNA具有纤维组织成分而具有内在的低信号区，且具有明显的弥散对比增强[20]，增强后MRI图像可见明显的强化血流空洞。这些特征有利于将JNA与其他病变区分开[19]。MRI检查对软组织对比度及成像能力表现更为优越，对JNA颅内入侵扩展的检测更敏感，且MRI可以很好区分JNA和鼻腔鼻窦内留存的液体以及炎症的粘膜组织，所以MRI能更好的显示肿瘤边缘，有利于引导术中瘤体的完整切除，减少术中术后残留及复发风险[21]。

DSA对于术前明确JNA的大小及部位以及其供血血管的来源及走形是极为重要的，JNA血供丰富，手术过程中常发生严重出血，出血增加了手术风险，模糊手术视野，因此术前常对肿瘤行血管栓塞。DSA引导下对肿瘤供血血管行精准栓塞，切断肿瘤血供，可减少术中出血[19]。明确肿瘤血供也可减少非靶点栓塞而导致如失明等并发症的发生。JNA血供常来源于颈外动脉系统分支，且有接近30%的病例出现颈内动脉系统的供血[20]。虽然传统上JNA血供常来源于单侧颈动脉系统，但有研究表明在大量病例中出现了双侧颈动脉系统供血，术中因缺少对侧重要供血血管的栓塞，也可导致严重的术中出血，因此对于JNA术前行双侧动脉系统DSA也是极为必要的[22]。

4 JNA的治疗方式

4.1 外科手术治疗外科手术治疗是JNA主要治疗方式，传统为开放式手术，根据JNA浸润范围，可选择设计不同的开放式手术入路，包括面中部脱套入路以及各种联合开放式入路[23]。因鼻内窥镜技术的出现，自上世纪末，鼻内窥镜手术开始替代传统手术方式用于治疗JNA。近年来，随着鼻内窥镜技术的发展与成熟，鼻内窥镜手术逐渐代替传统开放式手术，成为治疗JNA主流手术方式。对于较小的早期肿瘤患者，目前广泛认为鼻内窥镜手术治疗更优于开放性手术方式。较开放式手术比较，鼻内窥镜手术可以放大并多角度暴露手术视野，尽可能清除肿瘤组织，防止术后复发，且无面部瘢痕及骨质截除，术中出血及术后并发症更少[23,24]。对于晚期较大肿瘤患者，Garofalo等认为开放性手术方式较鼻内窥镜手术更为方便，开放性手术仍然是一种安全有效的手术方式[23]。Bosraty等通过回顾性研究，将局部控制情况及术后并发症作为主要结果衡量标准，认为治疗较大肿瘤患者，内窥镜手术与开放手术一样好，甚至更好[25]。虽然目前鼻内窥镜手术作为JNA主流治疗方式，但对于部分极广泛肿瘤，鼻内窥镜不能完全有效观察暴露手术范围，开放式手术仍然可以是切除JNA的一线方法。同样对于部分生长范围广泛的肿瘤，亦有选择鼻内窥镜联合开放式手术方式，既可避免单纯鼻内窥镜不能完全暴露手术范围的情况，从而完全清除肿瘤，避免肿瘤残存，且较单纯开放式手术侵入性更小，术后并发症更少[26]。

4.2 血管栓塞因JNA高度血管化的特性，术中出血常是JNA手术过程中主要危险因素。而目前多数学者认为术前血管栓塞是JNA治疗的重要部分，其目的主要是在保持周围组织正常供血的同时，对肿瘤的主要滋养血管进行精确阻断从而减少术中出血，缩短手术时间，改善手术视野，有利于降低术后复发及手术并发症发生的风险[27]。但目前较多研究对JNA术前血管栓塞作用提出了更多的观点，有研究认为术前血管栓塞能显著减少中晚期JNA术中出血风险，但对手术时间、术后住院时间及术后复发没有额外帮助[28]。以及有研究认为术前血管栓塞辅助鼻内窥镜手术治疗JNA与单纯鼻内窥镜手术治疗JNA比较，其术中出血、术后复发及手术并发症等因素并没有明显差异性，只是单纯肯定了鼻内窥镜手术应用于JNA治疗中的价值[29]。近年来因血管栓塞而导致的如失明及面瘫等不良后果的报道越来越多，因此虽目前多数学者认为术前血管栓塞对于JNA外科治疗，特别是对于减少术中出血具有积极的作用，但其仍是一个有争议的话题。

4.3 放射治疗虽然外科手术治疗是JNA首要治疗方式，但因JNA强大的入侵式生长方式，以致部分包括颅底或颅内受侵的患者不能行完全的手术切除，而且即使行手术切除，术后由于存在切除的不完全性，复发率也很高，因此选择合适的辅助治疗方案也是十分必要的。应用放射治疗JNA的历史较为久远，亦是较为有效的方法，但是对于放疗导致的疾病并发症一直是较为争议的话题[30]。近年来适形放疗的使用提高了JNA放射治疗的精准度，增加了肿瘤的控制率，适度剂量的辐射可以在有效治疗疾病的基础上，明显减少并发症的发生，因此在权衡JNA治疗方式上，放射治疗可认为是一种可行的治疗手段[30,31]。

4.4 药物治疗目前JNA的病因尚不明确，但肿瘤具有基本只发生于青春期男性的这一特点，且JNA表达了性激素受体[11]。有研究表明，当睾酮水平升高时，JNA生长速度会增加，因而存在关于JNA与雄激素受体阻滞剂相关的研究。氟他胺是一种雄激素受体阻滞剂，可干扰动物和人体内睾酮的结合，其最常见的副作用是乳房触痛和男性乳房发育[32]。早前有初步研究表明氟他胺用于术前治疗JNA可减小瘤体大小，从而有减少术中失血的可能性，被认为是治疗JNA可行的辅助治疗手段[33]。但此后也有研究给出了不同的结论。Labra等研究否定了氟他胺辅助治疗JNA的作用，认为氟他胺对JNA大小并无影响，且在手术时没有显示出任何优势[32]。Thakar等研究发现对于青春期前和青春期后的病例，JNA对氟他胺的治疗反应不同，在青春期后的患者可发生明显的肿瘤消退，而青春期前的患者反应较小，甚至出现肿瘤进展的情况[34]。虽然目前药物治疗并非JNA主流治疗方式，但不可否认的是随着研究的深入，药物治疗也存在广泛应用于JNA辅助治疗的可能性。

综上所述，虽然青少年鼻咽血管纤维瘤并不是一种常见疾病，但是近年来发病率却有逐步上升的趋势，临床上JNA患者的诊治仍较棘手。因为肿瘤具有易出血等明确特征，故术前并不建议进行病理学检查，由于缺乏病理学证据，术前明确疾病诊断较为困难，但依靠CT、MRI以及血管造影等检查可确定肿瘤大小、浸润边界以及性质特征等，从而为疾病治疗提供必要依据。因目前JNA病因不明，疾病的发生可能与多因素相关，因此现目前疾病的治疗常为对症的外科手术干预以及经验性治疗，但明确有效的治疗方式，可根据不同的患者情况，选择最优的治疗方案，从而达到最佳的预后，减少术后复发以及规避并发症的发生风险。继续探索疾病病因及性质，明确肿瘤来源及侵袭模式，也可为寻找更新、更有效的诊断及治疗方式提供必要依据。