妊娠期无症状菌尿临床诊治研究进展

李 晨，陈 奕

(首都医科大学附属北京妇产医院产科，北京 100026)

妊娠期无症状菌尿(asymptomaticbacteriuria，ASB)因无明显临床症状，亦非常规产检项目，一直未引起临床足够的重视。但近年有多项研究发现，ASB可能与早产、胎儿生长受限、子痫前期、围产儿并发症等诸多不良妊娠结局有关，如未得到及时有效的诊治，还可能发展为急性肾盂肾炎等严重并发症甚至威胁母儿生命。美国、加拿大等国家及WHO均已建议将其列为常规产检项目，但是孕期如何进行筛查及治疗等问题尚未达成共识。本文就以上问题做一综述，以期提高妇产科医生对ASB的认识。

1 概 述

ASB是指在患者的尿液标本中发现一种或多种微生物定植[1]，但患者无任何泌尿系感染症状。美国传染病学会(InfectiousDiseasesSocietyofAmerica，IDSA)发现，健康、绝经前女性的ASB发病率仅为1%～5%，而孕妇的ASB发病率可达1.9%～9.5%[2]。世界各地妊娠期ASB的发病率不同，甚至在同一国家不同地域也不尽相同[3]。这些地区的分布差异可能与社会经济卫生状况、受教育程度及日常卫生习惯等相关。

女性的泌尿生殖道解剖特点使其容易罹患泌尿系感染。但在大多数情况下，人体正常的防御机制会防止有症状的感染。而膀胱不完全排空被认为是引起妊娠期ASB发病的重要因素[4]。妊娠期妇女免疫力降低、激素水平及解剖学也随妊娠出现特殊的生理改变。孕7周开始升高的孕激素可引起平滑肌松弛，导致输尿管扩张。孕22～26周，持续增大的子宫对输尿管的机械性压迫作用达到了顶峰，甚至可引起肾盂积水。此外，孕期血容量增加也使膀胱容积增加。以上因素联合作用促使了孕期尿液的静止、淤积甚至逆流[5]。同时，妊娠期尿液酸碱度和渗透压的改变及一定量的糖尿和蛋白尿也促进了尿液中细菌的繁殖[6]，使得孕妇更易发生ASB。

此外，孕妇罹患梗阻性尿路疾病(如泌尿系结石)、反复尿路感染史、泌尿系统解剖畸形(如多囊肾)、糖尿病、贫血、高龄、收入及受教育程度低下等均与ASB的发病有关[7]。研究发现，既往有泌尿系感染病史的女性孕期发生ASB的风险较普通人群增高3倍，有自然流产史的女性发生ASB的风险增高2.36倍[8]，但两者之间具体的关系尚有待进一步研究。

2 ASB对母儿的影响

孕妇ASB如没有得到及时有效的治疗，30%～50%将发展为有症状的泌尿系感染，其中近30%的患者发展成为急性肾盂肾炎，40%的患者发展为膀胱炎，而肾盂肾炎与早产、胎儿生长受限、围产儿近远期并发症[9]和孕妇子痫前期、贫血、败血症、肾功能不全等诸多不良妊娠结局均具有相关性。

2.1ASB与早产 1962年，Kass最早发现ASB与低出生体重及早产之间存在相关性[10]。以色列一项回顾性研究发现，ASB与早产之间的关联为OR=1.9(95%CI为1.7～2.0)。研究发现，孕期一旦发生感染，病原体及其代谢产物即会被模式识别受体(如toll样受体TLRs)识别，诱导趋化因子、前列腺素和基质降解酶的产生，激活炎症级联反应导致宫缩、宫颈扩张、胎膜早破，使得病原体更易入宫腔，甚至进而发动分娩过程。Goldenberg等[11]也发现，ASB使得早产发生率增加了2倍，且ASB阳性和宫颈缩短之间存在显著关系。Koningstein等[12]同样发现，短宫颈长度与ASB之间存在显著相关性。然而其他研究也有不同结论，尽管ASB与肾盂肾炎的发生之间存在显著相关，而未经治疗的ASB发生肾盂肾炎的绝对风险较低，对于无并发症的单胎妊娠妇女，并未发现ASB与早产的发生之间存在明显相关性。另有研究经人口和社会因素调整后发现，ASB与早产的发生并无关联(OR=1.2，95%CI为0.9～1.5)。亦有学者对早产分层分析发现，ASB与医源性早产(OR=2.03，95%CI为1.5～2.8)之间存在一定关系，而与自发性早产之间无相关性(OR=1.07，95%可信区间0.78～1.46)。如果ASB没有进展为肾盂肾炎等严重的并发症，无需提前终止妊娠者，并未增加早产风险[5]。目前国际上对于ASB与早产之间是否存在相关性、孕期是否有必要进行ASB的常规筛查与治疗仍存在不同意见[13]，尚需进一步探索。

2.2ASB与胎儿生长受限(fetalgrowthrestriction，FGR)HantushZadeh等[14]研究发现，ASB与FGR的发生存在相关性。Jain等[15]研究发现，孕晚期检测出的ASB孕妇较无ASB孕妇发生FGR的风险高3.79倍，而孕妇早期进行ASB的筛查和治疗后，上述并发症发生风险并未增加。目前，国内外关于两者之间相关性的报道尚少，但是Kessous等[16]发现ASB可能通过血管内皮细胞的损伤影响胎盘功能从而抑制了胎儿的生长，具体机制尚需进一步研究。

2.3ASB与子痫前期(preeclampsia，PE)Pater等[17]早在1936年发现了ASB与PE之间存在显著相关性。之后有研究发现，既往孕期发生尿路感染的妇女较孕期未发生过尿路感染的妇女发生PE的风险高5倍。Kamrani等[18]研究发现，PE患者较正常孕妇更易发生尿路感染。Rezavand等[19]报道，PE孕妇中ASB发生率较正常孕妇高6.8倍。Easter等[20]报道，尿路感染是引起PE发病(尤其是孕晚期、34周之前)的炎症反应的来源。在非洲、拉丁美洲、亚洲23个发展中国家进行的一项研究也同样发现，尿路感染与PE发病有关。而且，一项meta分析发现，尿路感染增加PE的发生风险(OR=1.57)[5]。另有研究发现[21]，既往有尿路感染史的孕妇较无尿路感染史者发生子痫前期和重度子痫前期的风险分别高1.3倍和1.8倍。已知ASB引起孕妇炎性细胞因子增加，这些细胞因子通过影响血管内皮细胞发生系列炎性反应参与了PE的发病[22]，首次产检(孕早期)以及孕中、晚期分别进行ASB的筛查或可有助于防止PE的发生，但是ASB与PE发生的相关性及其具体机制尚未明确。

2.4 其他ASB还与其他不良妊娠结局有关，如胎儿绒毛膜羊膜炎、围产儿死亡、新生儿迟发的精神发育障碍、孕妇贫血、肾盂肾炎、严重泌尿系感染并发症等。研究发现，孕期发生ASB会增加子代儿童时期发生癫痫的风险，产妇ASB与子代发生多动症的风险增高有关，其中确切机制尚无法解释清楚，但可能是因ASB引起宫内感染从而导致了系列炎症级联反应，对胎儿脑细胞产生有害影响所致[5]。

3 妊娠ASB临床诊治

3.1 诊断与筛查IDSA建立的ASB诊断标准[23]：若为自行留取清洁中段尿，需两份尿标本中均分离出同一细菌，并且菌落形成单位≥105/mL；若为单次导尿标本，尿标本中分离出一种细菌，菌落形成单位≥100/mL。尿培养是诊断ASB的金标准。因ASB是一种微生物学诊断，其检验需通过以尽量减少污染的办法来收集尿液。无论是孕妇自行留取清洁中段尿或通过导尿均可，若为前者，建议重复留取标本2次提高检出率，并及时运送至实验室以限制细菌繁殖。采集的尿液需低温保存，并于采集后30min内送检[7]。

研究发现，对于普通成年人及无高危因素者，ASB并不会带来危害，对其进行ASB的筛查和治疗，没有获益反而增加细菌耐药性。因此不建议对以上人群行ASB的常规筛查及治疗。但妊娠期ASB可能对母儿带来不良结局，而经抗生素治疗可显著降低不良妊娠结局的发生率[24-25]，也可降低孕妇发生急性肾盂肾炎的发生率(由20%～35%降至1%～4%)。因此，美国、加拿大和WHO均建议，孕早期应对所有孕妇进行ASB的常规筛查[2]。然而瑞士研究发现,大多数ASB孕妇在随访期间并没有发生并发症，而且孕妇采集的尿标本常有污染，故瑞士妇产科协会指南提出不建议孕期行ASB的常规筛查[26]。在很多发展中国家，由于检测费用成本高和细菌培养周期长(约48h)[27]，也未将尿培养列入孕期常规检查项目。对于妊娠期ASB有无必要进行常规的筛查和治疗，尽管目前国际上仍未达成共识，但多数研究支持对孕妇进行ASB的常规筛查。

3.2 治疗

3.2.1 抗生素选择多种细菌均可导致ASB，而大肠埃希菌是引起ASB最常见的致病菌，约占80%，此外还包括其他的革兰氏阴性细菌(如克雷伯氏菌、奇异变形杆菌)和一些革兰氏阳性细菌(如B族链球菌、金黄色葡萄球菌)等[22,28]，与地理位置及抗生素治疗差异有关[29]。很多细菌定植在阴道及尿道口周围，正常情况下不致病。致病菌则具有特定的毒力因子，可增强其对尿路细胞的定植和侵袭性[30]。引起妊娠期ASB的首要致病菌以大肠埃希菌为主。

妊娠期抗生素的选择首先应考虑到母儿的安全性，然后再根据具体药敏试验结果进行选择，应注意疗程恰当、药代动力学特征良好，还要尽量保证患者的依从性。近年来，细菌耐药情况日趋严重，这给临床处理带来了巨大挑战。孕期相对安全的抗生素有呋喃妥英和β-内酰胺类抗生素[31]，但是这两种药物在妊娠期的使用各有限制。呋喃妥因耐药率较低，但因其存在潜在的出生缺陷风险，并可能增加新生儿黄疸和核斑病的易感性，因此多建议仅在孕28～36周使用。β-内酰胺类抗生素尽管有效，但对于部分耐药或皮试阳性的病例临床处理也很棘手。文献报道[32]，磷霉素作为妊娠期B类用药，治疗泌尿系感染的疗效与其他抗生素相当，且不良反应率低于β-内酰胺类，对孕妇来讲具有较好的安全性。欧洲尿路感染指南中甚至推荐将其作为治疗女性包括妊娠期女性下尿路感染的一线用药。

3.2.2 抗生素治疗时间不同抗生素的治疗时间有所不同，但美国、WHO均建议对于孕期ASB应给予短疗程(7天)的抗生素治疗。有研究发现[33]，短疗程在减轻低出生体重方面比单剂量疗程更有效(714例新生儿；RR=1.65,95%CI为1.06～2.57)，而且可显著降低细菌耐药性。综合文献报道，短疗程治疗确也得到了更多的数据支持。

3.2.3 特殊菌ASB的治疗既往观点认为，因GBS在孕期、分娩期均可能引起系列不良母儿结局，故对GBS-ASB诊断和治疗的阈值都较低(只要求菌落形成单位≥103/mL)。但是最近研究发现，当菌落计数<105/mL时，往往提示GBS在母体肛门-生殖器的定植，此时若给予抗生素治疗将可能导致细菌耐药，故不建议治疗。若分离出的细菌是非典型尿路病原体[23](如乳酸杆菌)，则建议仅对连续数次尿培养均只有这一种菌株时才建议予以治疗。

此外，引起ASB的多种细菌均有不同程度的耐药性，这既限制了临床治疗，也在某种程度上增加了发生不良母儿结局的风险。研究发现，无药敏试验指导的抗生素滥用、抗生素的非处方销售、不坚持正规使用[34]可能是引起细菌耐药性增加的一个重要因素，因此对于抗生素的治疗仍应继续加强管理。

3.3 随访 约30%ASB经一次短疗程治疗后可能无法彻底清除，所以需进行尿培养的复查。鉴于有发生持续性或复发性菌尿的风险，有研究建议对ASB孕妇治疗后应每月复查尿培养直至妊娠结束，但结合临床实际，该建议似乎缺乏可行性。故WHO建议ASB一次短疗程治疗后1～2周至少应进行1次尿培养的复查[35]，若复查尿培养转阴才可认为细菌被清除。若复查尿培养结果仍为阳性，需再继续予治疗，疗程应延长至10～14天。而对于初次尿培养阴性的孕妇在孕晚期是否还需行常规的复查目前没有研究给出支持或反对意见。

4 展 望

孕妇是发生ASB的高危人群，妊娠期ASB将导致母儿不良结局，若得到及时有效的诊治，可显著降低其风险。但是结合我国国情，尿培养多采用导尿、留取清洁中段尿的方式采集尿标本，因其相对有创性以及尿培养的费用高、周期长等现实因素，孕期推广尿培养的常规筛查尚有大量工作要做。而且诸多问题尚无定论，GBS-ASB的治疗阈值，如何更好地减少细菌耐药，初次尿培养阴性的孕妇在孕晚期是否还需进行常规的复查等均有待于进一步探索及研究。随着系列研究的开展进行，对于ASB的危害、筛查和治疗方案认识、实践的进一步成熟，会有越来越多的妇产科医生认识及重视妊娠期ASB这一疾病，并探索更加合理与规范的筛查和治疗方案。