心脏移植术后并发心脏移植物血管病变研究进展

周 强，杨 斌，周志明，王 琰

(1.新乡医学院研究生处，河南 新乡 453003；2.郑州市第七人民医院心脏移植中心，河南 郑州 450016)

心脏移植是目前公认的治疗终末期心力衰竭的金标准。虽然心脏移植在我国起步较晚，但其发展快速。随着2009年中国心脏移植登记处和2015年中国公民自愿器官捐献制度的建立，心脏移植的数量和移植患者远期存活率有了很大的提高。目前，我国有57家合格的心脏移植单位。截至2019年，共登记了3 756例心脏移植手术[1]。但心脏移植可并发术后出血、低心排综合征、急性右心衰竭、心律失常、消化不良、急性胃黏膜损伤、脑出血、脑缺血缺氧性损伤、急性肾衰竭、感染、心脏移植物血管病变(cardiac allograft vasculopathy，CAV)等[2]，其中CAV会严重影响心脏移植患者远期生存率[3]。目前，我国对心脏移植术并发CAV的研究报道还较少，因此，本文就国内外关于心脏移植术并发CAV的研究进展进行综述，以期提高临床工作者对CAV发病机制、诊断技术和防治的认识，减少CAV的发生，提高心脏移植患者远期生存率。

1 CAV发生情况

CAV被长期喻为心脏移植的“阿喀琉斯之踵”，根据国际心肺移植协会的数据，CAV导致晚期(5～10 a)移植死亡占心脏移植患者总体死亡的32.3%，超过移植后恶性癌变和感染所致死亡(分别为24.9%、10.8%)。研究发现，CAV发生率会随着同种异体移植时间的延长而增加，可从第5年时的29.3%增加到第10年的47.7%[4]。近年来，随着新型诊断技术的兴起，使CAV的早期诊断成为可能，同时对CAV的认识进一步加深，特别是CAV与冠状动脉疾病的关系。CAV的发生与冠状动脉疾病发生不同，但又有许多共同的危险因素，包括高血压、糖尿病和高胆固醇血症[5]。另外，既往的临床试验也显示了他汀类药物、阿司匹林、硝酸酯类等药物在预防CAV进展上的有效作用[6]。TREMBLAY-GRAVEL等[7]研究了加拿大单个中心1983年至1998年和1999年至2011年2个时期总共313例心脏移植患者CAV患病率，结果显示，1983年至1988年CAV的患病率(38.0%)高于1999年至2011年(23.0%)；但1983年至1988年2、3级CAV患者比例(17.0%)与1999年至2011年(20.0%)比较差异无统计学意义；由此说明，CAV严重程度的加重与预后的恶化具有一定的同步性，CAV是可预防和治疗的，其患病率可随着多种因素的变化而升高或降低，这提示临床上需要对CAV进行严格监测和积极预防。

2 CAV的血管变化特点

研究发现，在心脏移植初期死于心脏移植并发症患者的壁内血管内膜增厚进展更快，其严重程度与移植后发生排斥反应的次数和严重程度呈正相关[4,7]。动脉粥样硬化斑块病变不规则且集中在局部，较易影响近端血管并破坏内部弹性膜层；与动脉粥样硬化斑块病变特点不同，CAV病变分散且斑块规则呈圆柱形(向血管中心增厚内膜)，不会破坏内部弹性膜层，且通常不含钙，表现特征为血管内膜纤维肌肉增生、动脉粥样硬化和血管炎[8-10]。这2种病理病变类型可以共存于年龄较大的供体同种异体移植物中。移植的心脏中预先已存在的动脉粥样硬化疾病可增加CAV的进展，但脂肪条纹、内膜糜烂、纤维帽变薄、弹性层的明显破坏在CAV中较少见[6]。

3 CAV的发病因素

3.1 CAV发生的免疫机制早期的病理学研究提出CAV的出现是由于慢性排斥反应所形成的假设，目前，这一假设已经得到相关免疫理论的支持。心脏移植后药物控制的适应性免疫系统和先天性免疫系统相互作用，可导致长期血管炎症病变和损伤，其发生机制可能是：宿主树突状细胞不断适应和内化主要组织相容性复合物肽(major histocompatibility complex，MHC)，并向T细胞受体呈现同种异体抗原[11-12]。此外，内皮细胞也可呈现外源人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)分子和共刺激物[11-12]。抗原呈递细胞与宿主T细胞之间的相互作用导致T细胞活化并释放白细胞介素(interleukin，IL)-2、IL-4、IL-5、IL-6、干扰素-γ及肿瘤坏死因子-α等促炎细胞因子；同时，内皮细胞会上调细胞黏附分子-1、血管细胞黏附分子1和P-选择素等相关黏附分子；从而使巨噬细胞被募集到发生炎症反应的内皮，促进促炎反应和纤维化级联反应，最终导致内膜平滑肌细胞的迁移和增殖，发生过度的纤维增生反应[12-14]。研究发现，HLA抗原错配数量与CAV严重程度相关[11,15]，而且HLA互相匹配不仅能够提高移植后存活率，也是心脏移植存活的独立预测指标[16]；同时抗体介导的排斥反应与CAV的发生也明显相关[17]。研究报道，在心内膜活检样本上CD3细胞的浸润及其补体的激活预示着CAV的发生[18]。此外，移植后供体特异性抗体(donor specific antibody，DSA)介导的免疫反应，尤其是DSA转为MHC Ⅱ型抗原，与CAV的发生和不良预后显著相关[19]。

3.2 CAV发生的非免疫因素用急性和慢性排斥反应等免疫因素解释CAV的发生和进展是不充分的，非免疫因素对CAV的发生和进展也起到重要作用，其中供体心脏出现的冠状动脉粥样硬化起到主要作用。CAV的发生与冠状动脉疾病有许多共同的因素，包括高血压、糖尿病和高胆固醇血症。众所周知，动脉粥样硬化发生的关键因素是血管内皮产生炎症反应，而CAV与动脉粥样硬化的机制不同。研究报道，免疫药物抑制方案会增加心脏移植患者出现糖耐量减低、高血压、血脂异常、肥胖(体质量指数>30 kg·m-2)和肾功能不全的风险，且这些因素均与CAV的发生和发展有关[11-12,20]。有研究报道，移植年龄较大尤其是50岁以上供体移植物的患者心血管疾病发生率较高，且有较高的CAV发生风险[20-21]。此外，巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)感染也是CAV发生的因素，CMV会触发同种异体移植的免疫反应，使炎症细胞聚集并增加趋化因子和细胞因子水平[22]。上述因素均会导致内皮活化，使黏附分子、趋化因子、血管生长因子和血栓形成因子表达上调，最终导致适应性免疫和先天免疫的激活[11]。另外，移植过程中人为因素和外部因素也可导致组织损伤而使患者移植后发生心血管疾病。在脑死亡或循环死亡(心死亡)捐献者的肾上腺素、去甲肾上腺素等激素水平会有不同程度升高，这些激素会对供体心脏的血管内皮造成不同程度损伤；而在植入过程中，移植心脏血管内皮还会遭受缺血-再灌注损伤和氧化应激损伤[11]。

4 CAV的诊断

因为心脏移植的去神经化，CAV的病变发展通常难以被发现，所以，应系统性地评估CAV的病情进展。CAV的症状包括胸痛、劳力性呼吸困难、心律不齐、心力衰竭等症状，甚至在无脉冲电活动的情况下猝死[10,12]。多普勒超声心动图检查在晚期心脏血管病变检查中的意义是有限的，多作为一种补充检查方式，不能明确心脏是否存在血管病变[23]。目前在临床上，正在极力推动用具有高预测价值的非侵入性成像技术来代替当前已是金标准的侵入性冠状动脉血管造影术。

4.1 冠状动脉血管造影术冠状动脉造影术在20世纪80年代得到广泛应用，这项技术首次通过体内诊断的方法评估出早期CAV的管腔狭窄。此外，冠状动脉造影术有助于对患者进行随访。但是，由于早期缺乏CAV冠状动脉造影术诊断的严重程度分级标准，限制了其临床应用。2010年ISHLT提出了CAV分级的标准化命名法，现已被普遍采用[23]。PRADA-DELGADO等[24]对169例心脏移植患者进行了(5.6±2.8)a的随访，行冠状动脉造影检查，并采用CAV分级进行研究，结果显示，18.1%的患者发生了死亡，而CAV是心脏移植后不良事件的独立预测因子。总之，ISHLT CAV分级标准的优点已经得到验证，冠状动脉造影术也已经成为CAV的临床诊断标准并被认可。

4.2 血管内超声(intravascular ultrasound，IVUS)冠状动脉造影仅可用于在血管管腔狭窄之后早期动脉壁变性或离心性血管重塑的检测。20世纪90年代，IVUS被确认为是检测CAV的重要方式。IVUS与冠状动脉造影术联合使用可测量最大内膜厚度(maximal intimal thickness，MIT)和总动脉粥样斑块体积。移植后4～6周进行IVUS检测，检出的心脏血管斑块是供体自带的斑块，与CAV发作的相关性并不显著；因此，移植4～6周后，应对患者进行连续的IVUS检查跟踪，以观察CAV随时间的进展变化和病变特点。SATO等[25]利用IVUS监测心脏移植患者，结果显示，在心脏移植后的第1年内，患者的MIT增加>0.5 mm，发生死亡或移植物功能丧失的概率更高，且患者新出现血管腔狭窄或者不规则的概率也更高；同时此研究通过IVUS监测出，超过25%的患者表现出冠状动脉斑块继续加速进展的现象，因此，CAV发生风险更高。

4.3 光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)与IVUS相比，OCT的分辨率提高了10倍，且在一定程度上提供了对血管壁微结构和虚拟重塑的组织学分析。CLEMMENSEN等[26]应用OCT描述CAV的表型，并确认OCT可评估不同严重程度CAV；此外，该研究指出OCT能够检测CAV相关的斑块成分，并能早期检测和区分血管造影中不可见的血管壁疾病；并提出分层纤维化斑块(layered fibrotic plaque，LFP)是CAV最常见的斑块成分，与巨噬细胞浸润相关，且可能与组织壁血栓引起的CAV进展有关。CLEMMENSEN等[27]对心脏移植患者进行OCT检测，结果显示，心脏移植后第1年，早期CAV形成的特征是内膜明显增厚，且与LFP进展密切相关；而脂质斑块和钙化的程度保持相对稳定。因此，LFP的形成可能是CAV的一个关键机制。

4.4 冠状动脉CT血管造影术(computed tomography angiography，CTA)CTA在移植受者随访中具有一定价值，其具有取代侵入性冠状动脉血管造影术的潜力。但是，由于高静息心率对图像质量的负面影响，空间分辨率限制了其对直径小于2 mm动脉的评估，且碘造影剂可能加重急性肾损伤的潜在风险和辐射暴露及其相关的癌症风险，限制了其在临床上的广泛应用[28]。另外，FOLDYNA等[29]研究报道，经CTA检测获得的冠状动脉壁VLR、WB和纤维化组织是CAV特有的标志，这3个参数结合有助于检测早期CAV。

4.5 多巴酚丁胺负荷超声心动图(dobutamine stress echocardiography，DSE)DSE是移植医师的另外一种评估CAV或心脏功能的工具，尤其是对存在肾功能不全患者，因为肾功能不全限制了常规血管造影剂的使用[30]。针对DSE对CAV诊断价值的验证研究已经开展了20多年，有研究报道，DSE对CAV检测的敏感度为1.7%～93.8%，DSE的总体诊断比值比为9.1，特异度为54.8%～98.8%[28]。另有研究报道，DSE对重大心血管事件的阴性预测值为92%～100%[31-33]。然而，有研究报道，DSE对移植手术后至少5 a内的心脏异体移植接受者检测CAV的敏感度仅为7%～28%。但KHEMKA等[34]研究报道，DSE对血管造影能够检测到的CAV的敏感性较低，仅为7%。虽然，通过造影剂辅助可以测定冠状动脉血流储备，但这些附加技术的应用受到超声心动图成像质量的限制，且无法获取具体的CAV病变范围。

4.6 正电子发射层析成像技术(positron emission tomography，PET)PET是临床上一种成熟的定量成像技术，可以评估心肌血流量；当加入血管扩张剂时，还可评估冠状动脉功能。WIEFELS等[35]对PET测得的血流参数和侵入性检测血流动力学指标之间进行对比，结果显示，PET能够检测出心肌流量储备，而压力心肌血流量和冠状动脉血管阻力对血管造影1～3级CAV的诊断效能较差，但较IVUS对CAV的诊断准确性高，PET检测效果与侵入性冠状动脉血流指数显著相关。KONERMAN等[36]研究报道，PET可以有效评估CAV的严重程度，心肌血流储备<2.0会增加CAV的患病风险[36]。

5 CAV的防治

虽然重复心脏移植是治疗CAV的一种选择，但再次移植后的预后较第1次心脏移植后差，且只有特定符合条件的患者才可以再次进行移植。药物免疫抑制治疗仍然是CAV的主要治疗方式，如哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂和霉酚酸酯可减少CAV的发病和进展。有研究表明，钙调神经磷酸酶抑制剂也可预防CAV。目前，单克隆抗体、抗胸腺细胞球蛋白和硼替佐米预防CAV发病或延缓CAV进展的作用还正在研究[37]。他汀类药物可改善血管病变，其作用机制可能与降脂和不依赖脂质的免疫调节相关，而他汀类药物的选择取决于药物与药物的相互作用[38]。预防CAV的其他辅助方法包括抗氧化维生素、阿司匹林、血管扩张剂、叶酸治疗以及针对性的CMV预防。因此，早期启动增强免疫抑制治疗可预防CAV[39]。

6 结语与展望

综上所述，CAV仍然是影响心脏移植患者长期存活的主要问题。CAV的治疗始于对其发病机制的了解。因此，仍需要更多的研究来确定导致弥漫性血管病发展的炎症级联反应的上游诱因；甚至可以追溯疾病更早阶段，由于在供体死亡时触发了级联损伤，早期应用免疫抑制治疗可能有益于停止下游病理改变。在诊断方面，目前研究已经鉴定出各种微RNA作为疾病诊断的潜在标志物[40]，但是仍需要新的非侵入性生物标志物。此外，基于生物标志物和临床参数的CAV开发模型可以取代侵入性成像技术。目前，虽然在CAV的诊断、治疗和预防方面已经取得很大的进步，但仍然有很大空间需要提升；基于目前的方法，可为未来CAV的研究提供潜在的方向，从而有望扩大心脏移植接受者的寿命和生活质量。