阿达木单抗治疗反应性关节炎1例报告

马 蝶，苏 鹏，江 平，雷 迁，林 涛△

(1.电子科技大学医学院，四川成都 610002; 2.四川省医学科学院·四川省人民医院， 四川 成都 610072)

患者，男，27岁，因“左侧臀部、骶尾部、左肩关节疼痛1月余，左膝关节肿痛1天”于2021年11月10日入院。1月前高坠伤后出现左侧臀部、骶尾部疼痛，外院诊治后缓解(具体不详)，半月前明显诱因出现左肩部疼痛，院外治疗效果不佳，左侧臀部、骶尾部疼痛反复，予以消炎镇痛治疗后症状未见缓解，疼痛逐渐加重。1天前出现左膝关节肿痛伴行走困难于疼痛科门诊就诊，以“关节疼痛待诊”收入院。既往3天前腹痛、腹泻、黑便及尿痛。个人史及家族史无特殊。查体：T38.5 ℃，P109次/分，R20次/分，BP115/64 mmHg，心、肺、腹查体阴性，左侧肩部肿胀伴外展障碍，颈腰椎棘突及椎旁组织压痛(-)，尾椎压痛(+)，左侧四字试验(±)，左侧梨状肌压痛(±)，左膝关节肿胀，左侧膝关节浮髌试验(+)，皮温升高。左侧膝关节抽屉试验及研磨试验(±)，左膝关节活动受限，不能行走。入院后检查：白细胞计数18.18×109/L，中性粒细胞计数15.25×109/L，超敏C反应蛋白185.98×109/L，降钙素原3.21 ng/ml，红细胞沉降率83 mm/h，肝肾功、凝血无明显异常。尿常规：白细胞2780个/μl，细菌105个/μl。粪便常规：隐血+。入院诊断：①关节炎？②尿路感染；③急性胃肠炎。予以左氧氟沙星注射液0.4 g 每日1次、依托考昔120 mg 每日1次治疗6天后患者腹痛、腹泻、尿痛症状好转，复查白细胞计数8.87×109/L中性粒细胞计数7.05×109/L，超敏C反应蛋白79.31×109/L，降钙素原0.59 ng/ml，红细胞沉降率88 mm/h。但关节肿痛无缓解。完善检查：人类白细胞抗原-B27(HLA-B27)+。抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗环瓜氨酸多肽抗体、类风湿因子等均阴性，结核、乙肝相关筛查阴性，尿酸正常。左侧膝关节彩超：左侧膝关节滑膜炎；左侧膝关节髌上囊少量积液。左膝关节磁共振(MRI)：腘窝软骨组织肿胀，前交叉韧带信号增高。左肩关节彩超：左侧肱二头肌长头肌腱腱鞘积液；左侧肩关节腔大量积液。左肩关节MRI：肱骨头关节面下骨髓水肿灶。骶髂关节MRI：左侧骶髂关节下份关节面(髂骨面为著)见斑片状稍长T1稍长T2信号，关节间隙略变窄。右侧骶髂关节未见异常。左膝关节腔穿刺液常规：黄色浑浊粘稠液体，有核细胞计数108180×106/L，中性粒细胞率80%，未见脓细胞。关节腔积液培养、X-Pert、抗酸杆菌涂片阴性。胃镜：慢性非萎缩性胃炎(非活动性)；肠镜检查：结肠炎(感染性？)、末端回肠炎。考虑诊断反应性关节炎(ReA)，给予临时关节腔内复方倍他米松注射液0.5 ml注射1次，塞来昔布胶囊200 mg bid治疗4天，患者关节肿痛稍缓解，但病情反复，风湿免疫科建议给予肿瘤坏死因子(TNF-α)拮抗剂阿达木单抗注射液(商品名：汉达远，上海复宏汉霖生物，国药准字：S20200026)40 mg皮下注射1次联合柳氮磺吡啶片0.25 g 每日2次、依托考昔60 mg 每日1次及奥美拉唑片20 mg每日1次、复方磺胺甲噁唑0.96 g每日2次等治疗，3天后患者左膝关节肿胀消退、疼痛明显缓解，左膝关节浮髌试验(-)。无药物不良反应，病情好转出院。出院诊断：① ReA；②尿路感染；③回结肠炎；④慢性非萎缩性胃炎。出院后继续汉达远每2周1次皮下注射共5次，柳氮磺吡啶片0.25 g 每日2次，依托考昔60 mg 每日1次及雷贝拉唑10 mg每日1次治疗，2月后门诊随访，各关节无明显疼痛，肿胀消退，关节活动自如，复查超敏C反应蛋白<0.50 mg/L、红细胞沉降率2 mm/h。

讨论患者青年男性，以非对称性关节肿痛起病，病前有泌尿系统及肠道前驱感染表现、关节腔穿刺为无菌性炎症，HLA-B27+，MRI检查提示：附着点炎及附着点周围骨髓水肿，诊断ReA。ReA是一种因关节外组织(常为泌尿生殖道和肠道)感染而诱发的一种无菌性关节炎，多与易感基因HLA-B27有关[1, 2]，并常累及关节外组织如眼、皮肤、心脏等。ReA发病率较低，有调查显示其全球年发病率为0.6～27/100000[3, 4]，成人患病率估计为30～40/100000，且目前仍多沿用第四届ReA国际研讨会发布的ReA诊断标准[5]，疾病早期的症状、体征及影像学缺乏特异性，特异性较高的赖特综合征 (关节炎、结膜炎和尿道炎)并不完全地出现在每一位患者身上，使其不易与化脓性关节炎、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎、痛风、白塞病、银屑病关节炎、莱姆病等关节炎相区分，在疼痛诊疗中易被误诊、漏诊而延误治疗。ReA治疗的一线药物是非甾体抗炎药(NSAIDs)。但当NSAIDs药物对其反应不充分或耐受不良时，应考虑关节内糖皮质激素或全身糖皮质激素治疗，但需警惕使用全身糖皮质激素药物的副作用[6, 7]。若激素仍抵抗或存在禁忌时可选用如柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、TNF-α拮抗剂等改善病情抗风湿药药物治疗[8, 9]。目前上市的TNF-α拮抗剂主要包括英夫利昔单抗、依那西普单抗、阿达木单抗、戈利木单抗和赛妥珠单抗。Brinster[10]等单中心回顾性研究显示接受TNF-α拮抗剂(英夫利昔单抗、依那西普单抗、阿达木单抗)治疗的ReA患者较单用NSAIDs、甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶片治疗患者症状、体征、生活质量改善更为明显；杨晓珊[11]等对于60例ReA对照研究亦显示阿达木单抗对于ReA有良好的治疗效果。有研究显示急慢性ReA患者体内产生大量的TNF-α和γ干扰素[12]，而TNF-α是介导免疫、炎症损伤的重要细胞因子，其大量产生时破坏了免疫平衡，参与了诸多风湿性免疫疾病的发病机制。TNF-α拮抗剂通过与TNF-α结合以此降低其与细胞表面TNF受体作用，达到减少其效应目的，从而发挥抗炎、抗免疫作用，对诸多免疫性疾病展现出良好的治疗效果。这解释了使用TNF-α拮抗剂可作为治疗ReA一种新的治疗有效的手段。

本例患者为青年男性，应用多种NSAIDs药物及关节腔内激素注射治疗效果不佳，左膝关节肿胀明显伴活动受限、行走困难，有致畸、致残风险，早期予以阿达木单抗及柳氮磺吡啶片治疗后患者症状、体征快速改善，生活质量明显提高，治疗效果佳且无明显药物不良反应。提示TNF-α拮抗剂或能成为ReA初始治疗药物。但也必须认清目前TNF-α拮抗剂对于ReA展示出良好治疗效果大多自于小规模回顾性研究、病例对照研究或病例报告，尚缺乏大规模随机对照试验，可能会存在高估其疗效及低估不良反应的情况，对于TNF-α拮抗剂使用需积累更多经验。