PD-1/PD-L1抑制剂相关性皮肤免疫不良反应护理对策的研究进展

马永红，敬 洁，△，周 敏，刘 宇

(1.电子科技大学医学院护理系，四川 成都 610054；2.四川省医学科学院·四川省人民医院,四川 成都 610072)

目前，对于肿瘤的治疗仅使用化放疗等传统的治疗方法预后差、不良反应多且严重不可逆，而免疫检查点抑制剂(immune-checkpoint inhibitors，ICPis)的问世打破了这一僵局，其在肿瘤治疗的无进展期和生存期有显著的疗效[1]。程序性细胞死亡蛋白1抑制剂(programmed death 1，PD-1)/程序性细胞死亡蛋白配体1抑制剂(programmed death ligand 1，PD-L1)是目前临床应用最多的免疫检查点抑制剂，以自身免疫细胞为靶点，通过增强T细胞抗肿瘤效应，发挥抗肿瘤作用[2]，可降低肿瘤患者的死亡率，提高治疗效果[3]，是目前肿瘤治疗中研究最多，发展最快，前景最好的免疫治疗方法之一[4]。然而，由于其独特的作用机制易使机体免疫耐受失衡，出现自身免疫样的炎症反应，称为免疫相关性不良反应(immune-related adverse events, irAEs)，其中以皮肤irAEs最普遍，出现最早[5]。尽管严重的皮肤不良事件较为罕见，然而，轻中度的免疫相关性皮肤毒性仍会在一定程度上影响患者的生活质量、治疗效果、治疗体验；降低患者依从性，导致治疗终止甚至出现死亡[6～8]。然而在临床实践中缺乏对皮肤irAEs指导性的护理规范。本文基于现有的研究和临床指南归纳了不同级别皮肤irAEs的护理对策，为护理人员早期识别并采取相应的护理措施提供参考。同时，希望通过规范的护理对策，提高免疫治疗的临床疗效。

1 PD-1/PD-L1抑制剂的应用现状

免疫检查点抑制剂是一种广谱、有效、作用持久且相对安全的抗肿瘤治疗药物，已成功应用于多种恶性肿瘤的治疗，越来越多的患者从免疫治疗中获得显著的疗效[9]。常见的ICPis包括CTLA-4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4)、PD -1及PD-L1[5]。特别是PD-1/PD-L1抑制剂应用广泛，已被证实在黑色素瘤、胃癌、非小细胞肺癌、肾癌等多种肿瘤中均有显著的疗效，代表性药物包括：PD-1抑制剂(纳武利尤单抗和帕博利珠单抗)，PD-L1抑制剂(阿替利珠单抗和德瓦鲁单抗)[10]。中国自主研发的PD-1抑制剂如特瑞普利单抗(拓益)、信迪利单抗(达伯舒)及卡瑞利珠单抗(艾瑞卡)[11]。与传统的化疗药物相比，PD-1/PD-L1 抑制剂的不良反应总体较少，但由于其作用机制的原因，irAEs较多，特别是皮肤irAEs不良反应。

2 皮肤irAEs的概述

irAEs的发生率为15%～90%表现为全身性毒性、皮肤毒性、胃肠道毒性、内分泌系统毒性、免疫相关性肺炎、肝毒性等，其中，皮肤irAEs是最常见同时也是最早出现的irAEs[12]，通常在治疗早期出现(治疗开始后2～5周)，发病机制尚不清楚，临床表现不典型，容易造成漏诊、误诊[5]。有研究报道[13]6个月内125例应用PD-1抑制剂的肺癌患者不良反应的发生率为 67%(84/125)，皮肤不良反应的发生率为37%(31/84)，且G1(轻度)和G2(中度)居多，多数发生在治疗第一、二周期。另外，北京协和医学院肿瘤医院报道[14]了94例应用PD-1抑制剂的肿瘤患者有37例(39.4%)出现了皮肤毒性反应，其中34例(91.9%)为G1级患者，2例(5.4%)为G2级患者。由此可见皮肤irAEs有发生率高，出现周期早，症状分级多以轻、中度为主的临床特点。然而，随着PD-1/PD-L1 抑制剂的应用越来越广泛，一些罕见且严重的免疫相关性皮肤毒性陆续被报道出来。目前报道的有Stevens-Johnson综合征(Stevens-Johnson syndrome)[15]、皮肤血管炎[16]、CCEP(皮肤毛细血管增生症)、TEN(中毒性表皮坏死松解症) 、DRESS(药疹伴嗜酸粒细胞增多症和系统症状)、Sweet综合征(急性发热性嗜中性皮病)等[17]。值得关注的是一些早期出现的轻度的皮肤irAEs，可能是一些严重皮肤irAEs的前期表现如苔藓样反应、银屑病、大疱性类天疱疮等[17]。皮肤irAEs出现早易于观察需要医务人员在早期免疫治疗过程中密切观察、鉴别[7]，一旦发生严重的皮肤irAEs，需立即报道医生，终身停止免疫治疗，立即给予对症护理和对症治疗。

3 皮肤irAEs的分级及治疗推荐

2018年2月美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology，ASCO)联合美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)基于已发表的研究成果和专家意见发表了《免疫检查点抑制剂治疗相关毒性的管理指南》[6]。2019年4月中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)基于国际已有的指南和共识并结合我国国情发表了我国首部《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》[18]。两部指南都将皮肤相关不良反应按照斑丘疹/皮疹、瘙痒、大疱性皮炎/Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症等分为3类，但分级标准略有不同，CSCO指南按照毒性严重程度分为5级，而ASCO/NCCN 指南根据皮肤症状对生活质量的影响及皮疹控制程度分为4级。同时，两部指南都指出了各级别的推荐治疗方法，对于G1级患者两部指南都推荐继续免疫治疗，CSCO则不推使用糖皮质激素治疗，而ASCO/NCCN推荐外用类固醇和润肤剂；G2级患者建议停止免疫治疗并根据病情局部使用激素类药物；G3～G4建议停止免疫治疗，住院并给予全身/静脉激素治疗和专业的护理，同时需要邀请专科医生指导[19～21]。临床护士快速识别irAEs是治疗皮肤irAEs的重要基石。护士必须了解皮肤irAEs治疗方法，分级分类，及时鉴别并报告医生，根据治疗方案对症护理，尽最大能力减少对患者的损害，发挥护理工作的关键作用。

4 皮肤irAEs的护理对策

一项RCT研究[22]对使用PD-1抑制剂的肿瘤患者实施临床干预护理，显示干预护理可有效的提高患者满意程度、降低不良反应发生率。本文基于ASCO/NCCN皮肤irAEs分级标准和文献报告将关于皮肤irAEs的护理对策归纳如下。

4.1 共同性护理对策

4.1.1健康教育 治疗的开始也是教育患者的最佳时间[6]，对患者的健康教育应侧重于早期发现和报告[23]。①首先强调免疫治疗的重要性：在治疗前告知患者皮疹及瘙痒的发生率[12]以及早期识别和管理的重要性，与患者和照顾者共同制定皮肤管理目标。②自我监督教育：告知患者如出现皮肤瘙痒、红疹等不适症状时及时告知医务人员，特别注意观察治疗开始的1～2周。③动态的健康教育：在整个治疗过程中护士应动态观察治疗效果和不良反应，可凭借健康宣教小手册、移动网络等给予阶段性的健康宣教。④用药宣教：用药前应宣讲免疫治疗的用药途径、药物名称、治疗周期以及可能会发生的irAEs和临床表现[24～26]。

4.1.2心理护理 足够的心理支持有利于提高患者的依从性，建立和谐的护患关系，促进治疗的顺利进行。为患者提供舒适安静的治疗环境、允许家人陪伴、鼓励患者表达自己的感受，倾听并积极为其解答。告知患者一旦PD-1抑制剂起效，可实质性改善患者总生存期，实现临床治愈，且其不良反应多为轻中度的可逆性不良反应，帮助其树立战胜疾病的信心[13,27]。对过度焦虑的患者可实施正念疗法[28]。

4.1.3用药指导 多数患者是自行购买进口药或国产药[27]，护士应告知药物必须保存在2～8 ℃冰箱中，不能冷冻结冰，不能摇晃，需轻拿轻放。护士应在严格的无菌操作下配置药液，使用低蛋白结合的串联过滤输液器(孔径 0.2 μm)[29]，选择直径大、弹性好的血管输注，时间为30～60 min，每3周1次。首次输注的患者给予心电监护1 h，观察生命体征变化，同时，密切观察有无药物外渗，皮疹等不良反应。输注结束后冲洗静脉通路[30]。用药后应嘱患者继续观察全身皮肤症状，保持皮肤清洁，避免刺激，如出现异常症状需经专业医生诊治后对症用药。

4.1.4评估和观察 免疫治疗过程中皮肤irAEs是最直观、最直接的不良反应，便于观察，易于发现。评估和观察应为护理对策之首[13]。在治疗开始时护士应配合医生进行全面的评估，筛查特殊人群。其次，评估患者一般情况包括既往抗肿瘤治疗情况、皮肤黏膜情况等，告知患者在免疫治疗前完善皮肤黏膜基线检查，全面了解患者的情况以制定预见性的护理计划。观察患者的皮肤完整性、颜色，口腔黏膜、瘙痒、症状是否有恶化等[2]。整个治疗过程中动态观察及时发现不良反应，一旦出现异常反应，应立即通知医生并采取积极的护理措施[14,24,25]。

4.1.5随访护理 研究[29]对实施免疫治疗的70例肺癌患者进行6个月随访，其中20例出现irAEs，其中4例为皮肤irAEs(最多)。通常皮肤irAEs出现在治疗开始后的2～5周，部分患者可能在几个月后发生。临床护士须对延迟性的皮肤irAEs保持高度警惕。在患者出院后定期打电话跟踪患者的皮肤情况并记录，给予正确的护理指导[25]，必要时建议患者来院治疗。

4.2 专科性护理对策皮肤irAEs中以G1～G2级最多见，此类不良反应有症状轻，预后好，持续时间短的特点，如不及控制可严重影响患者的生活质量，部分轻中度的不良反应可能是重度不良反应的前期表现。G3～G4级皮肤irAEs较为罕见，有发生率低、死亡率高、预后差以及延迟性发生的特点。一旦发生重度皮肤不良反应需终身停止免疫抑制剂治疗，重者可危及生命。鉴于不同级别皮肤irAEs的严重后果，临床中需进行分级护理。

4.2.1G1～G2级皮肤irAEs的皮肤护理 轻中度的皮肤irAEs皮肤护理的总体原则是保护皮肤完整性、避免感染、减少刺激、以局部护理为主。保持皮肤清洁，使用含尿素或甘油的保湿制剂涂抹皮肤；保持皮肤湿润；避免皮肤摩擦和皮肤破损；指导患者修剪指甲，避免用手抓挠，防止皮肤感染，一旦出现感染及时处理。建议使用温和的洗护用品，禁用肥皂，注意防晒，避免阳光直射以及热水烫洗。出现皮疹和瘙痒处增加皮肤护理频率，保持皮肤水分，使用添加薄荷醇的保湿霜或者使用凡士林或含有神经酰胺和酯类的保湿制剂，行燕麦浴等[8,12,14,24]。

4.2.2G1～G2级皮肤irAEs的用药护理 轻度至中度的不良事件可继续应用PD-1抑制剂。G1级可不进行药物干预[26]，保持皮肤湿润，注意皮肤护理和生活护理即可(如G1患者经积极的护理后症状不缓解者应果断进入G2阶段的药物干预)。G2级可通过口服抗组胺药物、口服糖皮质激素、外用皮质类固醇药物(糠酸莫米松乳膏)。夜间口服苯海拉明(25～50 mg)或300 mg的加巴喷丁治疗瘙痒，也可涂抹炉甘石洗剂，莫匹罗星软膏止痒[8,13]。观察用药后皮疹及瘙痒的改善情况。通常经以上处理后症状可缓解或消失。

4.2.3G1～G2级皮肤irAEs的生活护理 全面评估患者的皮肤情况，积极听取患者的主诉。吃：饮食清淡、避免油腻、辛辣刺激食物，忌饮浓茶、咖啡、酒类等饮料。穿：避免穿过紧、粗糙衣物，避免穿羊毛、尼龙等衣料的衣服，穿棉质衣物，勤换衣裤，保持衣物清洁、干燥。行：外出时避免阳光照射，采取防晒措施，如戴遮阳帽、打遮阳伞。指导患者规律生活，保持心情舒畅；适当参加体育锻炼，增强机体抵抗能力[12,25,27]。

4.2.4G3～G4皮肤irAEs的皮肤护理 G3～G4级皮肤irAEs的症状限制患者的日常活动，应密切监测患者皮肤情况，使用气垫床，避免皮肤压力性损伤，定时翻身、下床活动，每日行无菌换药，保护新生黏膜，防止抓挠，预防感染；需请皮肤科/感染科/伤口造口护士等会诊。同时询问患者的感受，观察皮肤的颜色、破损面积以及口腔、眼睑等黏膜情况。皮肤损伤引起的疼痛者选择合适的方法控制疼痛，每日进行疼痛数字评分法(NRS)评分并做好记录。取患者的血液、皮肤破损黏膜处的分泌物做细菌培养和药敏试验，行皮肤活检，密切监测生命体征、血常规、电解质等及时调整治疗方案[14,25]。

4.2.5G3～G4皮肤irAEs的用药护理 首先应立即停用免疫检查点抑制剂。请专科会诊后给予全身激素联合免疫球蛋白治疗。多数患者伴有高热需进行药物降温、补充水电解质、给予肠外营养、升白细胞、预防感染等支持治疗[25]。必要时进行保护性隔离，安排患者住单人病房，限制探视，严格按照隔离及无菌原则进行护理。此外，应用糖皮质激素治疗时，注意激素不良反应，密切监测患者的生命体征及意识变化，准确记录24 h出入量，复查血常规、尿便常规、生化等，及时纠正水、电解质失衡[14]。破损及结痂处的皮肤使用0.9%氯化钠溶液250 ml+0.1 g利多卡因5 ml+硫酸庆大霉素8万单位2 ml擦拭，止痛消炎；溃疡处涂抹溃疡油剂促进创面愈合；结痂处使用红霉素等软膏类药物软化硬痂部位，促进结痴脱落；皮肤疼痛处外敷芬太尼透皮贴或定时、定量、规律口服镇痛药物；瘙痒处护理同G1～G2级[12,31，32]。

4.2.6G3～G4皮肤irAEs的生活护理 提高患者生活质量尤为重要。鼓励患者经口进食高热量、高蛋白、高维生素易消化的食物，不能经口进食者给予肠内/肠外营养，以提高机体营养状况。在G1～G2级基础上每日更换消毒灭菌的床单、被套及病员服，保持床单位清洁干燥，每日开窗通风15～30 min，紫外线空气照射消毒30～60 min/次，每日2次，消毒擦拭物品表面、地面、餐具、水杯等，为患者提供舒适的环境。提供会阴护理、口腔护理，保持口腔清洁，口腔黏膜破损溃疡者可用生理盐水漱口[14]。

4.3 必要性护理对策①建立多学科综合管理模式：早期规范化评估及建立多学科团队对减轻皮肤毒副反应尤为重要。成立由肿瘤科医生、皮肤科感染科医生、肿瘤科护士长及护士、伤口造口护士等组成的多学科症状管理团队，集中讨论并提出治疗及护理对策，实施规范化的皮肤毒性症状管理，有利于改善患者的症状体验，提高患者的生活质量[31]。②经外周静脉穿刺中心静脉置管(PICC)护理：对于发生皮肤irAEs的患者，PICC换药时易撕破皮肤，更换敷贴时可用生理盐水湿敷敷贴周边，用湿棉签轻柔、缓慢分离敷贴，改用纱布加弹力绷带缠绕，不用任何胶布。交接班时注意观察敷料及皮肤情况，做好健康宣教[25]。

综上所述，临床护士了解皮肤irAEs的发生率、分级、治疗方法等是早期识别以及护理皮肤irAEs的基础。在免疫治疗前最关键的护理对策是面面俱到的健康教育，以及心理护理、用药护理，让患者充分了解免疫治疗，提高患者的依从性，在治疗开始前建立互信互助的护患关系，利于治疗进程的顺利推进。在治疗初期评估和观察是又一重要的护理对策，早期识别后及时处理可减少对患者的损害。治疗过程中发生皮肤irAEs应按照分级对症护理和支持治疗，包括皮肤护理、用药护理、生活护理以及多学科综合管理模和PICC护理，减轻患者痛苦，提高生活质量是此期重要的护理目标。在治疗结束后定期的随访护理，有助于发现延迟性的皮肤irAEs。未来还需要更多的研究报告和护理经验以完善皮肤irAEs的护理对策，形成指导性的护理规范。