基于药物配伍禁忌的静脉输液冲管的研究进展

刁 丽，杨千雪，苟民茜，陈弟洪，刘逸文△

(1.四川大学华西医院/四川大学华西护理学院，四川 成都610041；2.四川省绵竹市人民医院/四川大学华西医院绵竹医院，四川 绵竹 618200)

长期以来，“用药安全、合理用药”都是备受医疗卫生界及公众关注的热门话题[1]。医院内常见的给药途径有静脉输液、口服给药等。由于口服给药往往吸收较慢，无法在短时间内控制疾病进程，而静脉输液无首过效应，具有疗效确切、吸收完全、起效迅速的优点，尤其针对需要快速药理学或存在口服药物障碍的患者，静脉输液是临床抢救和治疗上最常用的治疗手段[2]。然而，静脉输液涉及多个临床操作流程且直接进入血液循环内，很容易使患者暴露于多种危险之中，因此也是一种风险较大的给药途径。据国家药品监督管理局发布的《国家药品不良反应监测年度报告(2020)》[3]显示，2020年我国由注射给药引起的药品不良反应/事件为56.7%，而静脉注射给药在其中占91.1%，远远超过其他给药途径。随着公众法律意识的增强，因静脉输液不良反应/事件导致的医疗纠纷报道日益增多。因此，为保障患者安全及医护人员执业安全，避免静脉输液不良反应/事件至关重要。由于患者疾病的复杂性、多样性，为达到迅速控制疾病、增强治疗效果以及减少药物毒副作用的目的，临床医生通常采用多药联用的手段。静脉输液能通过1个输液通路完成多种药物的持续性输注，然而理化性质不同的药物在输液管中相混时易发生配伍反应。配伍反应是导致静脉输液不良反应/事件的主要原因之一，也是长期以来困扰医护人员的问题。本文章将基于药物配伍禁忌综述静脉输液冲管的意义和方法，以期为提高患者静脉用药的合理性、安全性提供参考。

1 配伍禁忌的定义及发生率

患者治疗方案中常常会联合用药，而由于药物理化性质不同，当两组或两组以上的药物经有限的静脉通道续贯输入时，会因pH值、溶媒、浓度、纯度、配置量甚至温度的变化，发生使药物的稳定性或结构改变进而影响药物安全性和有效性的反应，这种反应就是药物配伍禁忌(drug incompatibilities)[4]。美国学者Newton[5]对配伍禁忌的产生机制进行了较为全面系统的阐述，他将配伍禁忌分为物理反应和化学反应。其中物理配伍通常是可见的，表现为沉淀形成、浊度和颜色变化等；药物的化学配伍性通常是亚可见的，发生在分子水平，药物之间发生氧化还原、络合或外消旋等反应，导致pH变化、亚可见颗粒形成、药物浓度下降等。药物的配伍会引起一系列后果，从简单的导管阻塞或炎症反应到致命栓塞、治疗失败或者是有毒化合物的形成导致器官的功能障碍，甚至患者的死亡[6]。

重症监护病房(ICU)用药涉及面广、种类多、数量大，且随机性高，通常以静脉输液为主。并且由于ICU患者病情严重，发生药物不良反应的机会大。有研究表明，ICU出现配伍禁忌的概率高于普通病房[7]。法国学者[8]的一项综述性研究表明，静脉药物配伍禁忌会形成颗粒物，进而引起或加重ICU患者器官功能障碍。颗粒物引起器官损伤的机制可能是毛细血管的机械阻塞、血小板和中性粒细胞的激活、闭塞性微血栓的形成和异物肉芽肿的形成。儿童患者和新生儿患者更容易受到配伍禁忌严重后果的影响。加拿大[9]一项涉及434名ICU成人患者的研究显示，潜在的配伍禁忌发生率为8.5%。而另一项加拿大[10]研究发现，在儿科重症监护病房(PICU)中，每10名儿童中就有1名受到药物配伍禁忌的影响，在16000多名儿童患者中，药物不相容发生率为52%。由于新生儿患者静脉给药通常只有一个通路，不同药物混合的可能性增加。此外，与成人相比，新生儿患者的稀释剂体积较小，输液速度较慢，会导致配伍药物浓度高，接触时间长，因此新生儿重症监护病房(NICU)的新生儿与成人患者相比，有更多的静脉药物配伍禁忌暴露可能。巴西一项前瞻性队列研究结果表明，每位NICU患者每天至少会面临一次药物配伍反应，潜在的配伍反应发生率为80%[11]。

2 配伍禁忌的常见药物及解决方法

药物间发生配伍禁忌会导致疗效降低或丧失，治疗失败，甚至毒副作用等不良反应，严重影响患者用药安全，是造成医疗事故和医疗纠纷的重要原因。国内外不少研究发现，ICU常用注射类药物发生配伍禁忌的风险相对较高。国外学者研究发现，在ICU中，泮托拉唑、恩丹西酮与美罗培南是最常见的配伍不相容药物[4]；在PICU中，头孢噻肟、泮托拉唑和万古霉素三种药物存在最为严重的配伍禁忌[10]；在NICU中，出现配伍反应最多的药物是氨苄西林、庆大霉素和氨茶碱[11]。国内学者孙浩等[12]应用Micromedex软件检索及赋值计算，对ICU常用注射用药的配伍风险现状进行了调查，并将常见的涉及配伍禁忌的药物分为六大类，分别是抗菌药物、特定溶媒药物、稳定性差的药物、血液制品、麻醉镇痛药及新型药物传递系统。中药有着上千年的历史，中药注射剂是中药与现代科学技术相结合创新开发的新产品，其疗效已得到临床的认可和广泛应用，但由于其有效成分复杂、不明确，且不合理使用情况也越来越严重，导致的不良反应日益突出。中药注射剂与其他药物连用导致的配伍反应也不容忽视，不仅有中药复方的联用，还包括中西药物的联合使用。例如丹参酮ⅡA磺酸钠注射液在与抗血小板聚集药(阿司匹林和氢氯吡格雷等)、与活血化瘀中成药(疏血通、舒血宁等)联合使用时会产生协同效应而增加出血风险[13]；注射用白眉蛇毒血凝酶与注射用艾司奥美拉唑钠会产生配伍禁忌[14]。

为有效避免联合用药时药物配伍反应的发生，确保患者的用药安全，目前临床上采取了多种防范措施。建立药物配伍禁忌数据库、交叉表，医护人员在进行联合用药前，认真查对配伍禁忌表或交叉表，明确联用药物之间是否存在不相容性，并科学合理地安排输注顺序。执行标准作业程序，对用药的数量、种类、流程进行严格规定。使用多腔输液设备，这是一种通过多个输液管道限制持续静脉输注期间不同种药物的接触从而避免配伍禁忌的方法。冲管是指在第一组液体输注完毕后通过输注生理盐水等中性液体将输液管中残留的第一组的药物冲洗干净，随后再输入第二组药物，这种方法能够避免不同种药物接触的风险。使用输液管过滤器，将不同孔径的过滤器安置在中心或外周静脉导管腔内，从而达到防止颗粒物对输注液体污染的作用[15]。另外还有根据药物的pH值设置颜色编码标签系统[15]、应用纳米技术[16]、应用表面活性剂泡囊载体技术[17]等方法用于避免配伍禁忌。

3 冲管的意义

由于其他方法都存在一定局限和问题，因此当前临床上大多采用冲管的方法避免不同组药物发生配伍反应。例如许多药物配伍禁忌数据库、交叉表没有定期更新，特别是缺少新药相关的资料，因此信息滞后，在使用上存在一定的局限性；开通多个输液通路一方面成本较高，另一方面也增加患者感染和血栓栓塞并发症的风险；安装过滤器的局限是它不能避免由于配伍反应导致的不可逆的药物损失、药效降低，同时由于部分药物会吸附在过滤器上，因此也存在导管堵塞的风险[15]。而采用冲管方法，不仅可以将第一组药液浓度冲洗降低至安全范围，避免与第二组药液相混，发生配伍反应，确保病人生命安全；还能使残留药液进入患者体内，避免药物浪费、确保药效。

德国海德堡大学[18]进行了一项针对ICU患者常用静脉输液药物配伍禁忌的研究发现，最常涉及配伍禁忌的五种药物是肝素、泮托拉唑、氢化可的松、胰岛素、氟哌啶醇。选取泮托拉唑进行输注前后冲洗的对照实验，结果显示，与直接输注泮托拉唑相比，在输注前后进行冲洗所产生的不相容反应降低了43.8%，差异有统计学意义(P<0.01)。赵静等[19]在急诊科随机选择了400例输液患者进行静脉输液组间常规冲管研究，并将他们分为两组，实验组患者在更换药液时使用生理盐水冲洗输液管，对照组则在一组药液输注完毕后直接输注另一组，不进行冲管处理。结果显示，在更换药液时使用生理盐水冲洗输液管后出现的不良反应例数为4例，比例为2.00%，对照组则高达17例，比例为8.50%，差异有统计学意义。毛燕华[20]研究了生理盐水冲管对有配伍禁忌的药物在输液过程中的作用，结果显示，使用生理盐水冲管的莫菲式滴管内药物外观变化发生率显著低于未使用生理盐水冲管的药物外观变化发生率(25%)；使用生理盐水冲管的患者不良反应发生率(5%)显著低于对照组未使用生理盐水冲管的患者不良反应发生率(32.5%)。由此可见，在连续输入的两组不相容药物之间使用适当溶液冲管对降低不良反应的发生率具有重要意义。

4 冲管的方法

随着新药、中药注射液等大量问世，为了保证安全合理用药，避免药物之间的相互作用，在患者病情允许的情况下，如果不能确定两组药物之间没有配伍禁忌，建议采用0.9%生理盐水或5%葡萄糖注射液作为冲管液，对输液管中的残留药液进行冲洗。但是长期以来，不同药物的冲管液量并未有明确统一的执行标准，临床上冲管所用的液体量主要依据医护人员的经验进行安排，具有一定的随意性。如果冲管液量不足，一方面可能导致药物生物利用度降低，影响疗效，另一方面也不能有效避免药物间的配伍反应，危害患者生命安全；如果冲管液量过多，则会造成患者循环负荷过重，甚至诱发肺水肿、心衰等严重并发症。因此冲管液量是当前临床医护人员和学者关注的重点。贾洪等[21]应用紫外可见分光光度仪对多烯磷脂胆碱、奥美拉唑等9种医院常见静脉注射药液的冲管液安全量进行测定，结果显示40 ml冲管液量就能够使输液管内药液达到不发生反应的安全浓度。这一研究结果与王加新[22]提出的40 ml一致，与程姣等[23]提出的50 ml冲管液相近。李儿等[24]应用紫外分光光度法对静脉滴注人免疫球蛋白与人血白蛋白冲管液体安全量进行测定，结果表明人血白蛋白的冲管液安全量为65 ml，静脉滴注人免疫球蛋白冲管液安全剂量为55 ml。陈俊华等[25]应用数学模型推演冲管安全液量并以体外实验进行验证，得出墨菲氏滴管内的原药液体积越小，所需冲管液量越少的结论。临床实际工作中，一般使用40～50 ml冲管液即可将输液管道中的前一组药液的浓度降低至安全范围。

连芬萍等[26, 27]对传统冲管方法进行了改进，创新设计出一种新的冲管方法，持续空气阻隔法。传统冲管法是在上组药液输注至墨菲氏滴管上端时接入冲管液进行冲管，此时输液装置中剩余的全部药液为15 ml。持续空气阻隔法则是当上组药液输注至墨菲氏滴管下端2～3 cm时接入冲管液，并在冲管过程中持续反折墨菲氏滴管下端输液管并挤压墨菲氏滴管，使原药液与冲管液之间始终有空气阻隔，而在预留的空气排出后冲管液与原药液混合才开始进行冲管，采用该种新方法后输液装置中剩余的所有药液量为3 ml。输液装置内原液量减少，所需冲管液量也显著减少，提高了冲管效率。同时他们还发现药物所需冲管液量与其分子量大小有关，分子量越大，所需冲管液量越少；分子量越小，所需冲管液量越多。刘帆等[28]研制出了一款能提高输液安全性能的子母输液软袋，并进行体外模拟实验，结果显示冲洗输液管路需要液体量为30～50 ml，使用研制的安全输液软袋冲管所需时间显著少于现有输液软袋冲管所需时间。

5 小结

综上，静脉输液以其操作简单、起效快、生物利用度高等优越性成为临床给药的重要途径，但与其他给药途径相比，静脉输液更容易发生不良反应。不同组药物在输液管内发生配伍反应，可致药效降低，甚至发生毒性反应，严重者可导致患者脏器衰竭甚至死亡，对患者生命安全造成极大危害。然而，临床工作中，医护人员更关注可见的药物不相容反应，而对发生率更高的不可见的药物不相容反应重视不足。尽管回顾国内外文献结果显示，相邻两组药物之间使用生理盐水或5%葡萄糖注射液冲管是一种简便、有效的避免药物产生配伍禁忌的方法，但目前国内相关法律法规及静脉输液治疗指南尚未对冲管做出明确规定，因此，大样本多中心的关于两组静脉药物之间冲管意义的研究具有较大的临床意义和社会意义。