2021年食管癌外科治疗进展

刘 曦综述 毛伟敏审校

2021年食管癌外科亮点主要围绕着微创手术和免疫治疗在围手术期治疗中的应用，我们就外科手术、新辅助、术后辅助等方面对这一年食管癌外科进展作综述如下。

1 外科手术

1.1 微创外科

Surg Endosc[1]回顾性分析了多中心的138例接受手术切除的食管癌患者(T分期为T1aM3～T1b)，其中46例患者选择内镜下切除手术(endoscopic resection,ER)及术后的辅助治疗模式，为ER+AT组；用倾向性匹配的方法，选择92例分期类似的早期食管癌患者作为食管手术切除组；平均随访时间32个月。结果2组的生存率无统计学差异，局部复发率也无统计学差异。作者认为，内镜下切除手术加术后辅助治疗对早期食管癌能达到很好的治疗效果，可以作为手术高危风险或者拒绝手术的早期食管癌患者的一个很好的替代治疗选择。

中山大学肿瘤中心温浙盛等回顾性分析了2010年到2016年在该中心接受新辅助治疗后再进行手术的食管鳞癌患者，比较开放手术与微创Mckeown手术的预后，结果表明微创手术组的手术时间更短(330分钟 vs 390分钟，P=0.001),术中出血更少(167ml vs 204ml,P=0.021)，围手术期发生吻合口瘘的概率更低(3.3% vs 20%,P<0.001)。对于接受新辅助化疗的患者，微创组和开放组的DFS及OS无统计学差异，对于接受新辅助放化疗的患者，微创组的OS优于开放组(P=0.013)[2]。

微创手术广泛开展，有时存在中转开胸手术的需要，Anna K Gergen总结了食管癌微创手术中转开胸的预后[3]，分析2016年至2018年美国外科协会数据库，2616例接受微创食管癌根治术的患者，中转开胸率为3.6%，中转开胸者相对有更高的并发症发生及2.6倍的围手术期死亡率。外科质量提升工程样表(ACS NSQIP)有助于术前识别中转开胸的高危患者。

1.2 机器人辅助微创手术

Sivesh K Kamarajah分析2010-2017年美国国家癌症数据库中数据，提示机器人辅助的食管癌手术得到越来越多的认可，同时越高水平的研究中心越倾向于采用机器人手术这一方式，机器人食管癌手术倾向于能获得更好的外科预后及长期生存[4]。易俊等报道了机器人对比胸腔镜的Mckeown手术的围手术期和长期预后状况[5]，回顾性分析了2015年至2019年接受Mckeown手术的721例患者，其中310例接受机器人手术(RAME)，411例接受胸腔镜手术(TLME)。经过倾向性匹配发现，RAME组清扫了更多的左喉返神经旁淋巴结(2.27 ± 0.90 vs.2.09 ± 0.79;P=0.011)，更多的胸部淋巴结(12.60 ± 4.22 vs.11.83 ± 3.12,P=0.012)。2组的长期OS及DFS无统计学差异。在整个随访过程中，RAME组观察到33例(11.7%)复发，TLME组观察到36例(12.9%)复发，无统计学差异。纵膈淋巴结复发率，RAME组似乎低于TLME组(2.5% vs.5.4%,P=0.079)。结论：机器人手术是食管癌的一个可选策略，跟胸腔镜手术的远期预后类似。德国学者在研一个类似研究ROBOT-2[6]，该研究入组218例食管腺癌或者食管胃结合部腺癌，随机分成2组，一组接受机器人手术(n=109),一组接受胸腔镜手术(n=109)，进一步比较了机器人及胸腔镜手术的优劣势。

手术技术方面，日本国立癌症中心Hiroyuki Daiko等在Esophagus上撰文阐述了机器人全孔机器人辅助食管癌切除等操作方法[7]。患者取半俯卧位，左侧单肺通气，4个孔分别打于第九肋间肩岬下角线，第七肋间腋后线，第五肋间腋中线及第三肋间腋中线，用抓钳牵拉食管保持张力，锐性游离食管，从食管中段到下段进行游离，最后游离上段，最后清扫纵隔淋巴结，包括双侧的喉返神经淋巴结。该作者用四孔法机器人辅助食管癌切除术(RETML-4)完成了10例手术，9例获得R0切除。

1.3 淋巴结清扫范围

解放军总医院龚太乾等在Ann Thorac Surg 上发表了单中心的随机对照研究结果[8]。该研究入组2016年6月至2019年5月可手术的(cT1～3,N0～3,M0)食管癌患者，随机分成三野清扫组(3-FL)及二野清扫组(2-FL)，2组均入组38例患者，3-FL组较2-FL组有更多的淋巴结个数(54.7±16.5 vs 30.9±9.6,P<.001)及更多转移淋巴结个数(3.5±4.5 vs 1.7±2.0,P=0.027)。2组之间围手术期出血、并发症，住院天数等无统计学差异。3-FL组的手术时间较长 (270.5±45.4 minutes vs 236.7±47.0 minutes,P=0.002)。研究结论：三野淋巴结清扫能获取更多的淋巴结，并不增加并发症，远期预后有待于进一步随访。

2 新辅助治疗

2.1 新辅助放化疗

Keijiro Sugimura等报道了一项II期多中心随机对照临床试验的结果[9]，该研究入组99例初治评估为T4b的食管癌患者，49例患者术前放化疗，50例患者术前化疗。放化疗组50.4 GY放疗加2个周期的顺铂联合5-FU方案化疗，化疗组为2周期的顺铂联合5-FU化疗。转化治疗完成后评估可手术的进行手术治疗，放化疗组34例(69%)进行了手术，化疗组25例(50%)例接受了手术治疗。2组的R0切除率相近(78% vs 76%,P = 1.000),化疗组的不良事件更为常见，包括白细胞减少、中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少和腹泻。放化疗组的病理学完全缓解率较化疗组高(40% vs 17%,P = 0.028)。该研究认为T4b的食管癌行放化疗后能使患者获得手术R0切除机会，相对化疗为更合理的手段。

CROSS研究在JCO杂志上更新了他的10年随访数据[10]，数据收集至2018年，应用Cox回归分析比较总生存(OS)率、癌症相关生存以及局部和远处复发的风险，用时间依赖性Cox回归和界标分析来检验随访5年以上的新辅助放化疗的效果，研究中位随访时间147个月。接受新辅助放化疗的患者有更好的OS(HR 0.70；95%CI 0.55～0.89)。新辅助放化疗对OS的影响并非时间依赖性(交互作用的P值=0.73)，分析表明，在10年的随访中，对总体生存率的影响是稳定的。10年绝对OS获益为13%(38% vs 25%)。新辅助放化疗降低了食管癌的死亡风险(HR 0.60；95%CI 0.46～0.80)。新辅助同步放化疗对孤立的局部复发(HR 0.40；95%CI 0.21～0.72)和局域与远处同步复发(HR 0.43； 95%CI 0.26～0.72)有明显的持续影响，但2组远处复发率相似(HR 0.76；95%CI 0.52～1.13)。研究认为，术前接受新辅助同步放化疗对局部进展可切除食管癌或胃食管交界处癌患者的总体生存效益持续至少10年。

2.2 新辅助免疫治疗

NIC-ESCC2019是一项多中心、开放标签、单臂、Ⅱ期研究：卡瑞利珠单抗联合化疗作为可切除的局部晚期食管鳞状细胞癌的新辅助治疗[11]，探索卡瑞利珠单抗联合化疗作为食管鳞癌新辅助化疗的潜在应用价值。新辅助治疗方案为2个周期的卡瑞利珠单抗(200 mg，d1)+化疗[白蛋白紫杉醇(260 mg/m2，d1，d8)+顺铂(75 mg/m2，d1-3)，每21天为1个周期]。主要终点是原发肿瘤的完全病理缓解率(CPR)。2020年1月17日至2020年12月8日，共有56例患者入组。51例患者行手术切除。18例(35.3%)达到了CPR；主要病理缓解(MPR) 12例(23.5%)，不完全病理缓解(IPR) 21例(41.2%)。

NICE研究在今年ASCO会议上更新了他的最新结果，该研究评估白蛋白紫杉醇和卡铂联合卡瑞利珠单抗的有效性和安全性[12]。在计划入组的60例患者中，55例(91.7%) 接受了2个周期NICE方案，4例未能接受完整的新辅助治疗(3例患者耐受性不佳，1例退出)，1例在新辅助治疗的第2个周期因肺炎死亡。3～5级治疗相关不良事件(TRAE)发生率为53.3%，导致停药的TRAE发生率为6.7%，常见3～5级TRAE有淋巴细胞减少(50%)、血小板减少(10%)、肺炎(5%)和甲状腺功能不全(3.3%)。47例在NICE治疗后的27～85天(中位36天)内进行了手术。所有患者均行根治性(R0)切除，无住院死亡病例和术后30天死亡病例。pCR(ypT0N0)率为42.5%(20/47)，5例患者(10.6%)的原发灶实现了pCR，但存在淋巴结残留病变(ypT0N+)。研究认为，NICE新辅助治疗方案在局部晚期胸段食管鳞癌中取得了较好的疗效，仍需要III期随机对照试验进一步证明是否可以改善生存。

中国医学科学院肿瘤医院牵头了一项免疫联合化疗及抗血管模式的食管癌新辅助临床研究[13]，该研究旨在探索该模式在新辅助治疗中的安全性和有效性，本研究筛选可切除局部晚期食管鳞癌的初治患者进行2～4个疗程的新辅助治疗，方案为卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇+奈达铂+阿帕替尼。30例患者中，5例接受了2个周期的新辅助治疗，1例因三级ALT升高错过第2个周期的治疗，其余24例均接受了4个周期的新辅助治疗；共有11例(36.7%)患者经历了3级新辅助治疗相关不良事件(TRAE)。最常见的3级TRAE为中性粒细胞减少(23.3%)；29例患者在新辅助治疗后接受微创食管切除术(McKeown手术)，5例患者发生了不良反应导致手术延迟；29例食管切除术患者中，15例(51.7%)患者达到了MPR,7例(24.1%)患者达到pCR，接受4个周期新辅助治疗的24例患者中，pCR和MPR率分别为29.2%和58.3%。本研究提示免疫联合化疗及抗血管在局部进展期食管鳞癌可作为新辅助一种安全、可耐受的治疗方法。

河南省肿瘤医院的一项临床研究[14]选用药物应用的不同的顺序探讨局部晚期食管鳞癌患者化疗联合特瑞普利单抗的pCR率。研究者纳入了30例T3、T4或淋巴结阳性的食管鳞癌患者，并分配至试验组(化疗后2天给予特瑞普利单抗)和对照组(同时给予化疗和特瑞普利单抗)，每组各15例，化疗方案为紫杉醇+顺铂，手术于第2周期化疗联合特瑞普利单抗4 ～ 6周后进行。2019年7月至2020年9月，共30例患者完成了至少1个周期的免疫化疗。试验组和对照组各有11例和13例患者在完成2个周期新辅助化疗加特瑞普利单抗后接受手术治疗。试验组和对照组患者的pCR率分别为36.4%(n=4)和7.7%(n=1)，试验组患者pCR率有升高趋势(c2=3.092,P=0.079)。本研究发现，相比于同时给予新辅助化疗和免疫治疗，采用新辅助化疗后第2天给予抗PD-1治疗可能会提高局部晚期食管鳞癌的病理缓解率。

KEYSTONE-001研究是由天津医科大学肿瘤医院姜宏景牵头的一项帕博利珠单抗联合新辅助化疗及手术治疗局部晚期食管鳞癌的单中心、单臂Ⅱ期临床试验。预计纳入50例受试者，是全球首个评价帕博利珠单抗联合紫杉醇及顺铂新辅助治疗局部晚期(AJCC Ⅲ期)食管鳞癌安全性和有效性的前瞻性临床研究，主要研究终点为主要病理缓解(MPR)和安全性。该研究的中期结果在2021年12月的欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤学(ESMO IO)年会上发布[15]：截至目前，按照流程29例患者进入期中分析阶段，已完成新辅助治疗后4～6周内接受机器人Mckeown根治术，(其余13例即将手术)，结果显示：所有患者均为R0切除，术后病理示帕博利珠单抗联合紫杉醇及顺铂的MPR率高达72.4%(21/29)，包括12例病理完全缓解(ypT0N0,41.1%)和17例达到ypT0(58.6%)的患者。另一项KEYSTONE-002研究(NCT04807673)是针对Ⅱ/Ⅲ期中国胸段食管鳞癌患者的多中心(全国17个中心)、前瞻性、开放、随机、对照Ⅲ期临床研究，该预计纳入342例受试者，随机分组至帕博利珠单抗联合新辅助化疗(TP方案)及手术治疗组，和对照组新辅助同步放化疗(放疗方案同CROSS研究)及手术治疗组。所有入组患者经临床诊断、病理学确诊和影像学确诊，临床分期为cT1～3N1～2M0，cT2～3N0M0(Ⅱ/Ⅲ期)胸段食管癌患者(AJCC第八版临床分期)，该研究目前正在进行中。

3 术后辅助治疗

在今年 ESMO会议上，CheckMate-577研究公布了其最新的随访结果，至少随访14个月，纳武利尤单抗组中位DFS保持22.4个月，降低33%的疾病复发或死亡风险(对照组10.4个月，HR=0.67)，不仅如此，纳武利尤单抗组的MDFS为29.4个月，对照组为16.6个月，可降低29%远处转移或死亡风险(HR=0.71)[16]。 在ASCO GI大会上也对该研究作了描述性分析：纳武利尤单抗辅助治疗不影响患者术后生活质量，从基线期至 53 周，纳武利尤单抗和安慰剂治疗组的 FACT-E 总分、ECS、EQ-5D-3L VAS 和EQ-5D-3L效用指数在大多数时间点均较基线有明显增加的趋势，但2组无统计学差异[17]。

新辅助治疗后再接受手术是进展期食管癌的标准治疗，对于已经接受新辅助的食管癌患者再接受完手术后是否需要继续接受辅助治疗，Yung Lee等完成了一项META分析[18]，纳入10例随机对照研究，共6462例患者入组该分析，结果表明手术治疗后继续辅助治疗可以提高1年及5年的生存率。

中国医科院肿瘤医院的一项关于ⅡB～Ⅲ期食管鳞癌患者接受单纯手术治疗或手术续贯辅助治疗的Ⅲ期随机对照试验[19]，该研究入组了172例ⅡB～Ⅲ期患者，54例接受单纯手术(SA组)，54例接受手术及术后辅助放疗(PORT组)，64例接受手术及术后辅助放化疗(POCRT组)。3年的DFS率在PORT组及POCRT在明显高于SA组((53.8% vs.36.7%;P=0.020)，3年的生存率PORT组及POCRT明显高于SA组(63.9% vs.48.0%;P=0.025)。研究结论，术后辅助治疗，尤其是辅助放化疗较单纯手术明显提高了ⅡB至Ⅲ期患者的DFS及OS。另一篇回顾性研究文章同样支持这一观点[20]，该研究回顾性入组了453例术后N+的食管鳞癌患者，根据接受的治疗模式分为单纯手术组(SA组，n=131)、术后化疗组(POCT组，n=222)、术后辅助放疗组(PORT组,n=57)，术后辅助放化疗组(POCRT组,n=43)，术后5年的OS，DFS在SA组最低(15.2%，13.1%)，局部复发率在SA组最高(71.6%)。术后的辅助放疗及辅助放化疗模式(不包括辅助化疗模式)能显著降低局部复发率。

江西省肿瘤医院的一项关于食管癌术后辅助的临床研究已经开始入组：盐酸安罗替尼胶囊联合TQB2450注射液用于食管鳞癌术后辅助治疗的单臂、多中心探索性临床研究(ALTER-E005 )，入组的患者为R0切除术后的食管鳞癌T1～2N1～3M0或T3～4NanyM0的患者，入组患者接受安罗替尼联合TQB2450治疗，周期为1年，该研究将为食管癌术后辅助治疗增加新的思路。