谢辉教授团队揭示糖皮质激素诱导的有益肠道菌胞外囊泡的减少与骨坏死发病相关

4月13日，国际顶级期刊《科学进展》（Science Advances）（Nature Index期刊；IF：14.136）以Research Article形式在线发布了中南大学湘雅医院运动系统损伤修复研究中心主任谢辉教授团队题为“Glucocorticoid-induced loss of beneficial gut bacterial extracellular vesicles is associated with the pathogenesis of osteonecrosis”（糖皮质激素诱导的有益肠道菌胞外囊泡的减少与骨坏死发病相关）的原创性研究成果。该研究报道肠道动物乳杆菌（Lactobacillus animalis）分泌的胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）可进入宿主股骨头发挥促成骨、促成血管和抗凋亡作用，从而减轻糖皮质激素诱导的股骨头坏死，该细菌及其EVs的减少与小鼠激素性股骨头坏死的发生密切相关。

股骨头坏死（osteonecrosis of the femoral head，ONFH）是一种好发于中青年的致残性骨骼疾病，是骨科常见的疑难病症之一，有着“不死的癌症”之称，临床表现以髋关节疼痛难忍、活动受限、跛行及下肢短缩为主。目前，我国ONFH病人已逾800万，每年新发病例在30万-40万，因该病瘫痪的人数每年达15万之多。糖皮质激素（glucocorticoid，GC）可直接引起细胞凋亡、骨形成抑制、内皮细胞损伤及血管新生能力下降等，其使用不当、长期或/和过量使用是导致ONFH的主要原因之一。

谢辉教授团队研究发现：将GC处理组小鼠与健康小鼠同窝饲养或向GC处理组小鼠移植健康小鼠的肠道菌群可明显减轻GC引起的小鼠股骨头骨量下降、骨微结构破坏、血管生成减低、成骨细胞数量减少和凋亡细胞增多。16S rRNA基因高通量测序和qRT-PCR结果显示，相对于健康对照小鼠，GC处理组小鼠粪便中的Lactobacillus animalis显著减少。研究人员向GC处理组小鼠移植Lactobacillus animalis，发现小鼠ONFH表型比对照组明显减轻。机制研究表明：Lactobacillus animalis分泌的EVs（L.animalis-EVs）在体外能进入骨细胞、成骨细胞、骨髓间充质干细胞和血管内皮细胞，抑制GC引起的上述细胞凋亡，促进其存活/生长，并能减弱GC对骨髓间充质干细胞成骨分化和内皮细胞血管新生的抑制作用；在体内，L.animalis-EVs能进入小鼠股骨头，其丰度在GC处理后明显减低，向GC处理组小鼠补充L.animalis-EVs可明显缓解GC引起的ONFH表型；蛋白质谱分析结果提示，L.animalis-EVs的护骨功能与其富含的功能性蛋白有关。

谢辉教授团队长期致力于骨骼疾病发病机制及防治研究。他们前期已率先探明儿童肠道菌群及其富含的益生菌Akkermansia muciniphila释放的EVs可穿过肠道屏障进入骨组织对抗骨质疏松症动物模型骨丢失（Adv Sci 2021,8:2004831），又通过上述研究证实肠道菌Lactobacillus animalis分泌的EVs经肠入骨对抗GC性ONFH，进一步揭示肠道菌EVs介导的“肠-骨轴”代谢调控模式对骨稳态维持的重要性。

谢辉教授为该论文通讯作者，陈春媛特聘副研究员为该论文第一作者，饶珊珊博士、岳涛硕士和谭艺娟技术员等为该论文的重要参与作者。中南大学湘雅医院为该论文的第一作者兼通讯作者单位。

（中南大学湘雅医院）