惠普尔养障体肺炎的临床特点及诊治分析

马大文,王宏俊（江苏省人民医院浦口分院,江苏 南京 211800）

惠普尔养障体是一种杆状革兰氏阳性细菌，由美国病理学家George Hoyt Whipple于1907年首次描述，是在受累患者肠道巨噬细胞空泡中发现的“银染杆状微生物”[1]，后经16SrRNA种系分析揭示惠普尔养障体属于放线菌门，放线菌纲，放线菌目，纤维素单胞菌科，养障体属。

进一步研究发现惠普尔养障体基因组只包含相对较少的与能量代谢相关的基因，缺乏必需氨基酸的生物合成途径，而存在大量参与免疫逃逸的基因，从而帮助细菌逃避宿主免疫[2]。典型惠普尔养障体感染的患者最常见的症状包括关节痛、腹泻、腹痛、体重减轻[3]，也会累及心脏瓣膜[4]、十二指肠、脑脊液、淋巴结、骨骼肌、皮肤引起相关的症状[5]。但关于惠普尔养障体相关肺炎的报道并不多。本文旨在对我院收治的5例确诊惠普尔养障体肺炎患者，对其临床症状、检查结果、抗生素使用作回顾性分析，以对惠普尔养障体肺炎的临床症状、胸部CT特点、诊断方法及有效治疗进行总结。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2021年6月-2022年2月江苏省人民医院浦口分院收治确诊惠普尔养障体肺炎患者共5例，男性4例，女性1例，年龄37-85岁，平均（63±19.25）岁，发病时间0.25-30天，平均（11.65±11.53）天。主要基础病及个人史：1例有脑外伤颅骨骨折史，2例有高血压史，1例有房颤史，1例有脂肪肝史，3例发病前有饮酒史。

1.2 方法 所有患者均接受血常规、生化、血气分析、降钙素原（PCT）等常规实验室检查，均予胸部CT薄层扫描，并按照《肺部感染性疾病支气管肺泡灌洗病原体检测中国专家共识（2017 年版）》[6]，根据胸部CT确定病变肺段进行支气管镜下肺泡灌洗，使用生理盐水灌洗2-3次，每次20ml，最终共收集20-30ml，使用冰盒运输，24小时内送至南京迪飞进行医学检验，实验使用高通量基因测序仪进行mNGS测序。

2 结果

4例均起病隐匿，1例急性起病（但不排除已发病数日自我症状不重可能性），3例有轻微咳嗽咳少白黏痰，2例无咳嗽咳痰，5例均有胸闷气喘症状，3例有发热，最高达39.7℃，2例有胸膜炎性胸痛，1例痰中带血丝，1例有肌肉酸痛，4例纳差，5例均无腹泻及关节炎症状。

常规实验室检查结果提示PCT（降钙素原）4例＜0.5ng/ml，1例＞1ng/ml，白细胞、中性粒细胞及C-反应蛋白2例升高，3例正常范围，1例I型呼吸衰竭，4例低氧血症，1例有转氨酶轻度增高（经排他检查后考虑脂肪肝引起，经一般保肝治疗缓解），5例肾功能、电解质、心肌酶水平均正常，5例均行两次痰培养均示阴性。

胸部CT薄层扫描显示5例均有斑片状或团状密度增高影（3例右下肺、1例左下肺、1例右上肺），3例有支气管扩张，3例有网格样改变（其中1例1年前在我院查胸部CT无支气管扩张及网格样改变征象），1例合并胸腔积液。均在入院后1-2天内接受支气管镜检查（局部麻醉），5例均存在病灶部位黏膜水肿及黏膜不光整，2例见黏痰溢出（为2例炎症指标明显增高者），3例见黏痰附着，1例见少量出血。

mNGS测序结果显示，5例患者BALF中均检出惠普尔养障体（序列数30-76063条），其中2例为检出唯一菌，3例同时有鲍曼不动杆菌、肺炎链球菌、流感嗜杆菌、副流感嗜血、肺炎克雷伯杆菌（序列数90-17588）混合感染或定植/污染，但惠普尔养障体序列数相对于其他检出菌较高。同时行肺泡灌洗液培养2份，4例示阴性结果，1例有都柏林假丝酵母。5例患者均行支气管镜肺活检术（TBLB），病理均示黏膜间质水肿，少量淋巴细胞、浆细胞浸润。

入院常规给予哌拉西林他唑巴坦、莫西沙星、头孢地嗪、亚胺培南西司他定等抗生素治疗，待mNGS结果后均加用多西环素或复方磺胺甲噁唑片口服治疗，1例治疗后仍有反复低热，更换成联合头孢曲松后好转，1例更换成头孢曲松单用后仍有发热，更换成亚胺培南西司他定联合多西环素后好转，出院后继续服用多西环素或复方磺胺甲噁唑片至少3个月，至今无复发者。平均住院天数（8.8±4.55）天。

3 讨论

惠普尔养障体可累及多种器官，慢性感染包括心内膜炎、神经系统感染、葡萄膜炎、关节炎和骨关节炎感染[3]。惠普尔养障体也与急性感染有关，如胃肠炎[3]、旅行者腹泻[7]和肺炎[8]。

研究发现，在污水处理工人、艾滋病毒感染者和无家可归者等特定人群中，惠普尔养障体的存在率可能高达12%-25%[9]。肠道是惠普尔养障体的首选生态位，一旦进入肠黏膜，细菌被巨噬细胞吸收，然后在其中复制[10]。惠普尔养障体会通过口腔和粪口传播[11]。被污染的环境成为感染源。

近期一项研究发现惠普尔养障体诱导HLA-G（人类白细胞抗原-G）的表达，而HLA-G反过来抑制促炎细胞因子如TNF（肿瘤坏死因子）的表达，从而导致巨噬细胞的杀菌活性降低[12]，进一步表明巨噬细胞是惠普尔养障体感染的主要靶细胞，由于肺泡组织中有大量巨噬细胞，它们可能为惠普尔养障体提供合适的生态位。

研究显示，在肺炎患者的支气管肺泡灌洗液（BAL）样本中存在惠普尔养障体[13]，另外有研究发现无症状HIV感染者中惠普尔养障体肺定植的患病率更高，在开始抗逆转录病毒治疗后，观察到惠普尔养障体的细菌载量减少[14]。此外，最近的一项研究证明了这种细菌对哮喘控制不佳患者的潜在影响[15]。

本次研究确诊的5例患者均没有使用免疫抑制剂，且没有与免疫力低下相关的疾病如糖尿病、风湿免疫病等，其中有3例有饮酒史，不排除继发降低人体免疫系统能力增加感染风险，以及醉酒后吸入性肺炎可能。当然也有大样本显示惠普尔养障体感染与患者的免疫状态无关[16]。体内和体外数据表明，惠普尔养障体创造了一种抗炎环境，这可能至少部分阻止有效的免疫反应[17]，并可能支持细菌存活和复制。

惠普尔养障体相关肺炎即肺实质受累的情况并不多见。2012年发表的一篇个案报道了一例有间歇性发热和关节炎病例，出现干咳并伴有肺部受累，其肺实质受累而无胃肠道症状，肺部影像主要为多发结节，主要位于胸膜下[18]。

此次收集的5例患者没有典型的腹泻、腹痛、关节炎的症状。临床表现以胸闷气喘为主要症状，伴有不同程度的低氧血症、Ⅰ型呼吸衰竭，有轻微/无咳嗽咳痰、3例有发热最高达39.7℃，2例有胸膜炎性胸痛，1例痰中带血丝，1例有肌肉酸痛，4例纳差。5例确诊肺部CT影像均有斑片状或团状密度增高影，3例有支气管扩张改变，3例有网格样改变（其中1例1年前在我院查胸部CT无支气管扩张及网格样改变征象），1例合并胸腔积液。

由于常规培养难以发现惠普尔养障体，有报道提出高碘酸希夫（PAS）染色法联合Ziehl-Neelsen染色可提高惠普尔养障体检出可能，并区别于其他胞内菌，如分枝杆菌，分枝杆菌两种检测法均呈阳性，而惠普尔养障体仅PAS呈阳性，但这并不能确定就是惠普尔养障体感染，这可作为一种初筛，但这两种染色法并不是所有的医院都能开展，且均需要活检组织标本[19]。PCR技术因比其他方法更特异、更敏感，可对非侵入性样本进行检测，曾是用于诊断惠普尔养障体一种重要方法[20]。然而，因污染或非特异性PCR导致假阳性较高需要验证PCR的特异性，限制了它的临床应用。有研究联合使用PAS染色和PCR检测从而提高检测率，但两者阴性并不能排除惠普尔养障体感染[21]。

随着宏基因组测序（mNGS）在临床中的应用，人们发现mNGS能直接从临床样本中识别罕见、新型、难以检测和共感染的病原体，能对抗生素耐药基因进行测序，在耐药性预测方面具有巨大潜力，可作为新的诊断证据，可用于指导治疗方案和改进抗生素的使用。肺泡灌洗液（BALF）的mNGS检测是一种更好的诊断方法，mNGS可以有效地筛选惠普尔养障体和共感染病原体，该病病死率高，需早期诊断和早期治疗。2021年报道了用BALF行mNGS检查确诊的2例惠普尔养障体合并有真菌感染的肺炎病例[22]。

本次确诊的5例惠普尔养障体肺炎患者均予BALF灌洗液mNGS检查检测到惠普尔养障体而确诊，其中2例为唯一检出菌，而常规BALF液培养显示4例呈阴性，1例有都柏林假丝酵母合并使用抗真菌药物治疗。

Dolmans[23]等人报道用于治疗惠普尔养障体感染的药物主要包括：青霉素、链霉素、四环素、头孢曲松、美罗培南、复方甲氧苄啶、多西环素和羟基氯喹。根据一项随机对照研究，40名患者接受了头孢曲松（2g/d）或美罗培南（3g/d）成功地治疗14天，然后口服复方磺胺甲噁唑片12个月。对于头孢曲松不耐受的患者，美罗培南可以作为替代方案，而对于复方磺胺甲噁唑片不耐受的患者，可以使用多西环素，但大多是惠普尔养障体引起慢性消化系统疾病的治疗，相关肺炎治疗经验报道不多。

病例入院常规给予哌拉西林他唑巴坦、莫西沙星、头孢地嗪、亚胺培南西司他定等抗生素治疗，待mNGS结果出来后均加用多西环素或复方磺胺甲噁唑片口服治疗，1例治疗后仍有反复低热，更换成联合头孢曲松后好转，1例更换成头孢曲松单用后仍有发热，更换成亚胺培南西司他定联合多西环素后好转，出院后继续服用多西环素或复方磺胺甲噁唑片至少3个月。平均住院天数（8.8±4.55）天，至今无复发者，但不能排除随访时间短的原因。

综合分析这5份病例发现，惠普尔养障体肺炎，大多起病隐匿，没有明显免疫功能低下情况，不排除接触惠普尔养障体污染的环境可能。临床症状不典型，大多有胸闷气喘及不同程度的低氧血症或Ⅰ型呼吸衰竭，胸部CT大多合并支气管扩张或网格样改变，但缺乏特异性。故临床一般遇到咳嗽咳痰症状不明显，合并低氧血症或Ⅰ型呼吸衰竭，胸部CT提示斑片状或团状密度增高影，合并有支气管扩张或网格样改变，需警惕惠普尔养障体肺炎的可能。痰培养、BALF培养等常规检查难以确诊，然而对患者的BALF-mNGS检测大大提高了惠普尔养障体肺炎的早期诊断，对该病预后有着重要的作用。亚胺培南西司他定、头孢曲松、多西环素、复方磺胺甲噁唑片治疗有效常需初期联合用药。对惠普尔养障体肺炎的随访能更进一步了解该病的预后及复发情况。