枳术丸化学成分及治疗消化系统疾病的研究进展

郑 威， 臧彬如， 于颖琦， 李 丽， 高 慧， 单国顺

(辽宁中医药大学药学院，辽宁 大连 116600)

枳术丸是由金代著名的“易水学派”创始人张元素所创，但该方在张元素本人的著作中并未见明确记载，首见于其弟子李东垣的《内外伤辨惑论》[1]，初名为“易水张先生枳术丸”，由麸炒枳实、白术以1∶2的比例组成，用荷叶裹烧饭为丸，具有治痞、消食、强胃的功效。全方补重于消，寓消于补，充分体现了张元素“养正以胃气为本”“养正积自除”的治疗思想。枳术丸虽药味精简，却功效显著，也成为临床上常用的消食剂，并被2020年版《中国药典》所收载。近年来，关于枳术丸的源流、理论剖析、化学成分、临床应用以及药效作用机制的研究多有报道。为了更好的使用和发展枳术丸，本文对枳术丸化学成分、治疗消化系统疾病的药效作用机制及临床应用进行综述，以期为枳术丸的临床合理应用及后续实验研究提供参考。

1 化学成分

枳术丸在2020年版《中国药典》中仍用于消化系统疾病的治疗，却将生白术改为麸炒白术，荷叶裹烧饭为丸改为荷叶煎汁泛丸[2]。目前，枳术丸的现代方剂为麸炒枳实与麸炒白术以1∶2的比例混合，经荷叶汁泛丸而成。中药经炮制及配伍后，其化学成分会发生一系列复杂的化学变化，这也为中药复方的化学成分研究带来了一定的困难。虽然目前有关麸炒枳实及麸炒白术的化学成分研究较多，但有关枳术丸化学成分研究的文献报道相对较少。罗尚凤等[3]在对枳术丸的化学成分进行研究的过程中发现，白术在加热过程中会导致苍术酮氧化成苍术内酯(白术内酯Ⅱ)和羟基苍术内酯(白术内酯Ⅲ),而使其含量下降。然而，在与枳实配伍后，枳实中的某种物质可阻止苍术酮的氧化，并将苍术内酯和羟基苍术内酯重新还原为苍术酮。臧彬如等[4]研究发现，白术经麸炒后白术内酯Ⅲ同样具有增长趋势，但与枳实配伍后其含量明显下降。此外，枳实经麸炒后黄酮苷类成分及辛弗林的含量明显降低，黄酮苷元类成分含量明显升高，但与白术配伍后黄酮苷类成分及辛弗林的含量明显升高，黄酮苷元类成分含量明显降低，上述研究也解析了中药炮制与配伍的科学内涵。

通过文献查阅，整理枳术丸中化合物的相关信息，详见表1。

表1 枳术丸化学成分

续表1

目前，从枳术丸中鉴定得到萜烯类(1～25)、醇类(26～36)、酸类(37～38)、酯类(39～45)、酮类(46～51)、醛类(52～54)、氧化物(55～60)、其他烃类(61～63)化合物均为枳实、白术挥发油类化合物，结构式见图1～5。然而药材的产地、采收期、储藏方式、提取方式以及检测方法不同对总挥发油及各挥发性成分含量有较大影响，并且部分挥发性成分在麸炒枳实及麸炒白术中同时存在，如化合物1、3、5～6、8、10、21～24、31[8-11]。除挥发性成分以外，枳术丸中还鉴定得到少量生物碱类(64～65)、香豆素类(66～67)化合物，主要为枳实生物碱、枳实香豆素以及荷叶生物碱类化合物，结构式见图5；此外，鉴定得到的黄酮类化合物均为枳实中黄酮类化合物，根据其母核的不同又可分为二氢黄酮类(68～74)、多氧基黄酮类(75～78)、其他黄酮类(79～82)化合物，结构式见图6。由此可见，枳术丸中的化学成分并非麸炒白术与麸炒枳实所含化合物的简单相加，相关研究仍有待开展。

2 枳术丸治疗消化系统疾病的药效作用机制

2.1 促胃肠动力 胃肠动力障碍是导致消化系统疾病的重要发病机制之一，枳术丸可通过调节脑肠肽水平、胃肠道运动相关细胞及其信号通路、神经递质水平以及调节胃肠电活动等作用，发挥促胃肠动力的作用。

2.1.1 调节脑肠肽水平 脑肠肽是一种在脑和胃肠道中双重分布的肽类，在调节胃肠功能中起重要作用。按调控形式可分为2类，一类是兴奋性脑肠肽，包括P物质(SP)、胃动素(MTL)、胃泌素(GAS)、胃促生长素等，可促进胃肠运动，加快胃排空；另一类是抑制性脑肠肽，包括胆囊收缩素(CCK)、生长抑素(SS)、血管活性肠肽(VIP)等，具有延迟胃排空的作用。研究表明，枳术丸可通过升高肝郁脾虚功能性消化不良小鼠体内的SP、MTL、GAS、CCK及其受体水平，改善胃肠动力障碍[12]；还可以通过升高脾虚便秘小鼠体内SP水平，降低VIP、SS水平，发挥促胃肠动力作用[13-14]。

2.1.2 调节胃肠道运动相关细胞及其信号通路 Cajal间质细胞(ICC)是参与神经传导的胃肠动力起搏细胞，与胃肠动力障碍性疾病等诸多消化系统疾病的发病有关。c-Kit是ICC的特异性标志物，干细胞生长因子(SCF)作为c-Kit的内源性配体，可与其组成SCF/c-Kit信号通路，参与ICC的生长发育，维持ICC细胞形态[15]。枳术丸可通过升高脾虚STC小鼠体内c-Kit、SCF水平，改善ICC的数量及分布，促进胃肠运动[16]；还可以通过调节c-Kit/SCF的下游信号通路——磷脂酶C-γ(PLC-γ)通路，改善胃肠功能障碍[17]。

2.1.3 调节神经递质水平 血浆乙酰胆碱(Ach)作为一种兴奋性神经递质，具有加快胃肠蠕动，促胃肠动力的作用。研究发现，血浆乙酰胆碱的水解酶(AchE)则是显示Ach的方法，理论上AchE活性的增强，可促使Ach释放增加。有研究证实，枳术丸可提高STC小鼠结肠组织中AchE阳性表达，促进肠道运动[18]。

5-HT是一种重要的脑肠型神经递质，在人体中分布广泛，可促进肠神经系统胆碱能神经元释放Ach，从而推进肠道运动，它的受体数目庞大，至少有7个类型以及15个亚型，其中5-HT7R在消化道中主要分布于胃肠黏膜下的平滑肌细胞和神经细胞，具有松弛胃肠平滑肌的作用，过度激活5-HT7R将会导致胃肠运动功能紊乱[19-21]；而激活5-HT4R可促进Ach、SP等神经递质释放，从而促进胃肠运动[22]。研究表明，枳术丸可降低脾虚STC小鼠体内5-HT7R的表达[18]，升高脾虚便秘小鼠体内的5-HT4R的表达[14]，从而发挥促胃肠动力作用。

2.1.4 调节胃肠电活动 胃肠平滑肌电活动是胃肠动力的基础，能够反映胃肠运动功能，主要表现为慢波电位(又称基本电节律)和动作电位这2种电活动，胃肠电波的异常改变与胃肠功能障碍性疾病的发病密切相关[23]。研究发现，枳术丸挥发油可通过纠正STC大鼠异常的结肠慢波，促进STC大鼠结肠运动[24]。

2.2 降低内脏高敏感性 内脏高敏感也是消化系统疾病的重要病理生理机制之一。降钙素基因相关肽(CGRP)是一种广泛分布于人体各个系统的内源性多肽。已有研究证实，功能性消化不良(FD)患者的胃高敏感性与CGRP水平呈正相关[25]。枳术丸可升高FD大鼠外周血中Ghrelin、5-HT水平，降低CGRP水平，加快胃排空，降低内脏高敏感性，从而改善功能性消化不良症状[26]。

2.3 调节水通道蛋白 水通道蛋白(AQP)是位于细胞膜上的蛋白质，而分布于肠黏膜的AQP可介导肠腔中水液的跨膜转运。研究证实，AQPs的异常表达会影响肠道对水分的吸收以及肠液的分泌，在便秘的发生发展过程中起重要作用[27]。枳术丸可以通过降低脾虚STC小鼠体内AQP4和AQP8的表达，减少结肠对水分的重吸收，减轻便秘的症状[18]。

2.4 修复胃黏膜损伤 胃黏膜受损与氧自由基产生密切相关，大量的氧自由基可引起胃黏膜的脂质过氧化，导致供血障碍，最终形成溃疡。超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)水平均是反映生物体内氧自由基以及脂质过氧化代谢的重要指标[28]。研究发现，枳术丸可通过降低胃蛋白酶活性，促进胃黏膜保护因子NO的合成与释放，降低SOD、MDA水平，提高胃黏膜抵抗氧自由基的能力等，修复胃黏膜损伤，发挥其抗胃溃疡作用[29]。

现有文献所报道的枳术丸治疗消化系统疾病作用机制的研究，多采用功能性消化不良、STC、脾虚便秘、胃溃疡等动物模型，通过考察促胃肠动力作用、降低内脏高敏感性、调节水通道蛋白以及修复胃黏膜损伤作用来解析枳术丸的治疗作用。但是，以上研究在相关指标的设定上大多仅有1～2个，无法全面地阐释枳术丸的作用机制。此外，近年来越来越多的研究发现，肠道菌群的失调与胃肠功能紊乱、胃肠黏膜损伤、功能性消化不良等多种胃肠疾病的发生、发展密切相关[30]。枳术丸方中的白术含有大量白术多糖，可促进小鼠肠道中双歧杆菌和乳杆菌两种有益菌的增殖，减少肠杆菌数量，具有很好的调节肠道微生态的作用[31-33]。因此，有必要从改善肠道菌群多样性的角度来对枳术丸治疗消化系统疾病的作用机制进行研究。

3 枳术丸治疗消化系统疾病的临床应用

枳术丸是治疗脾胃内伤疾病的经典方剂，方中白术具有健脾益气，利水燥湿之功，为静药；枳实具有破气消积，化痰除痞之功，为动药；荷叶可升发中焦清阳之气，又具有调节脾胃升降的作用。全方虽药味精简，却配伍巧妙，一动一守，一升一降，补而不滞，消不伤正，具有治痞、消食、强胃之功，临床常用枳术丸及其加减方或枳术丸与化学药联合使用，用于治疗功能性消化不良、便秘、消化性溃疡、胃下垂、胃食管反流病等消化系统疾病。

3.1 功能性消化不良 功能性消化不良是一种表现为腹胀、早饱、嗳气、上腹痛等上腹不适症状的功能性胃肠疾病，功能性消化不良可持续或反复发作，且病程较长，严重影响患者的健康，在全球和国内的发病率高达19%～41%和18%～45%[34]。由于功能性消化不良的病因复杂、发病机制尚不明确，始终缺乏确切有效的治疗方法。中药及复方可通过促胃肠动力、降低内脏高敏感性以及调节肠道菌群等多靶点途径，发挥治疗功能性消化不良的作用[35]。近年来，诸多学者开展枳术丸治疗功能性消化不良的临床疗效观察研究。丁蔚等[36]对已确诊为痞满证的90、45例患者分别采用枳术冲剂(枳术丸的改革剂型)和枳术丸治疗，临床观察发现，枳术冲剂治疗组总有效率为97.8%，枳术丸治疗组总有效率为77.8%。张越颖[37]通过临床观察研究证实，枳术丸能明显改善功能性消化不良患者脘腹痞满、胃脘疼痛及嗳气等症状。刘富林等[38-39]发现，不同剂型的枳术丸均可显著改善脾虚气滞型功能性消化不良患者症候群。由此可知，枳术丸治疗功能性消化不良具有很好的应用前景。

3.2 便秘 便秘是一种常见的消化系统疾病，其病因复杂，可持续或反复发作，严重影响患者的生活质量。据调查，我国正常人群便秘的患病率为8.2%，老年人及儿童便秘的患病率较高，大约为18%[40-41]。中医药可通过促胃肠动力、调节水通道蛋白、调控肠神经系统等多靶点作用，调节患者的生理及心理症状，达到治疗便秘疗效[42]。枳术丸及其加减方或枳术丸与化学药联合，可用于治疗功能性便秘、脾虚便秘等多种类型便秘[43-45]。王浩[46]筛选同时符合中医辨证属脾虚气弱的86例老年传输便秘患者，试验组患者给予枳实、白术不同配伍比例的枳术丸水煎剂干预，对照组患者给予琥珀酸普芦卡必利，通过观察中医证候疗效指数、粪便性状评分、便秘患者生活质量评分、便秘症状评分等指标进行评价，结果表明，枳术丸可治疗老年传输便秘，改善便秘症状及患者的生活水平，其疗效与白术的用量呈剂量依赖性。曹菲等[47]收集53例老年功能性便秘患者，分别给予枳实、白术不同配伍比例的枳术丸水煎剂干预，通过首次排便时间、生活质量评分及便秘症状环节程度等指标进行评价，结果表明，96%患者于48 h内完成首次排便，经1个疗程治疗后患者的生理症状、心理症状、担忧度和满意度均有所改善，且随白术剂量的增加，排便功能改善更加明显。由此可知，枳术丸对老年便秘患者的生理以及心理症状均有明显的改善作用，治疗便秘效果确切，且与方中白术的用量呈剂量依赖性。

3.3 消化性溃疡 消化性溃疡是消化系统的多发病、常见病，临床上以胃溃疡和十二指肠溃疡最为多见，其病变部位多是与胃酸分泌相关的消化道黏膜[48-49]。中医药可通过抗炎、抗幽门螺杆菌、修复胃肠道黏膜等作用发挥治疗消化性溃疡作用，在临床上可使用枳术丸及其加减方或枳术丸与化学药联用治疗消化性溃疡[50]。黎汉光等[51]收集60例经内镜检查确诊为十二指肠溃疡幽门螺杆菌阳性患者，对照组化妆采用奥美拉唑、阿莫西林、甲硝唑联合治疗，中药组患者给予枳术丸加味汤治疗，比较两组的临床症状改善情况，中药组患者幽门螺杆菌转阴率为91.6%略优于对照组(90%)，提示枳术丸加味治疗幽门螺杆菌阳性消化性溃疡有效，且不良反应较少。

3.4 胃下垂 胃下垂是指站立时胃的下缘达盆腔，胃小弯角切迹低于髂嵴连线的病症，也是临床的常见病、多发病，我国人群患病率为9.8%，且女性患病率高于男性[52]。西医治疗多采用促胃动力药或胃大部切除术等，创伤性及不良反应较大。刘敏等[53]筛选符合标准的60例胃下垂患者，治疗组患者给予枳术丸加减方干预，对照组患者给予补中益气汤，治疗组总有效率为93%明显高于对照组(77%)，提示枳术丸加减方治疗胃下垂效果确切，且优于补中益气汤。

3.5 胃食管反流病 胃食管反流病是一种上消化道动力障碍性疾病[54]。西医治疗主要以质子泵抑制剂等药物治疗以及外科手术为主，治疗手段有限。中医药治疗胃食管反流病具有一定优势，既可缓解胃食管反流病的烧心、反酸等症状，同时还能改善患者精神心理状态。陈建永等[55]收集63例胃食管反流病患者，治疗组患者给予枳术丸加减方水煎剂干预，对照组患者给予雷尼替丁和西沙比利联合治疗，通过比较症状评分、内镜检查、24 h食管pH监测、胃动素水平、食管压力测定、不良反应等指标，结果显示，两组患者治疗后症状评分、24 h食管pH监测、胃动素水平、食管压力测定均有所改善，且治疗组比对照组的改善作用更为明显，表明枳术丸加减方治疗胃食管反流病效果确切。

4 小结与展望

中药复方化学成分的研究对阐明药效物质基础以及探究药效作用机制至关重要。近年来，关于枳术丸中各单味药化学成分的研究多有报道，但有关复方的化学成分研究较少报道。在已报道的八十余种化学成分中主要为枳实及白术的挥发油、枳实生物碱、枳实香豆素、枳实黄酮、荷叶生物碱类化合物，尚未有关于新化学成分的报道。源自荷叶的化学成分仅有1个，而李东垣在《兰室秘藏·脾胃虚损论》[56]言：“荷叶之体……，食药感此气之化，胃气何由不上升乎。其主意用此一味为引用，可谓远识深虑，合于道者也。”方中荷叶虽并不是主药，但其作用仍不容忽视。因此，对枳术丸的化学成分研究应综合考虑方中3味药的作用，以全面表征枳术丸中的化学成分。此外，在对枳术丸的化学成分进行研究的过程中不能仅采用简单的定性与定量研究，还要通过对中药经炮制与配伍后各组分的质变与量变关系，探究相关化学成分的转化机制，以深入解析其中的炮制与配伍机制。

枳术丸治疗消化系统疾病疗效显著，尤其是在治疗便秘方面，枳术丸可有效的改善便秘症状，提高患者生活质量，其可能是通过促胃肠动力作用、降低内脏高敏感性以及调节水通道蛋白等机制发挥作用。然而，关于枳术丸对其他消化系统疾病治疗作用的机制探究相对缺乏，且现有枳术丸的临床应用研究主要为临床疗效观察研究，多以枳术丸加减方或与其他药物联合使用，样本量也相对较少。因此，未来还需采用大样本、多中心随机对照试验的方法，进一步验证其临床疗效。

最后，关于枳术丸中炮制品的使用问题。事实上，有关枳术丸中枳实使用麸炒品入方多无争议，但是方中白术的使用情况较为复杂。张元素原方枳术丸中药用“麸炒枳实、生白术”，而2020年版《中国药典》又将生白术改为麸炒白术。那么，生、熟白术制枳术丸间有何差异？哪种更合理？相关问题值得进一步的研究。因此，今后应采用生、熟白术制枳术丸为研究对象，并结合相应的中医病症动物模型，对两者在化学成分、药效作用及体内吸收代谢情况等进行对比研究，以阐明枳实、白术的炮制及配伍机制，从而为临床上的合理应用枳术丸提供理论依据。