炎性细胞因子与老年性骨质疏松症相关性的研究进展

白利永 陈翔溆 张元维 芮云峰

老年性骨质疏松症是指年龄大于70岁，由于衰老引起的骨吸收多于骨形成，出现全身骨量减少且T值≤-2.5，易导致脆性骨折发生的一种代谢性疾病。随着机体的衰老，骨骼也发生着衰老。骨的衰老主要表现为骨量降低、皮质骨厚度变薄、骨强度降低以及骨矿化进程减慢。细胞衰老后会产生衰老相关分泌表型(SASP)，SASP中包含许多种类的炎性细胞因子，而炎性细胞因子在骨衰老过程中起重要作用，影响成骨细胞和破骨细胞的活性与数量，从而影响骨重塑进程。关于骨质疏松症与炎性细胞因子相关性的综述很少。本文主要阐述炎性细胞因子与老年性骨质疏松症发生的相关性以及细胞因子在骨质疏松症治疗中的应用前景。

1 老年性骨质疏松症的流行病学现状

最新人口普查显示，我国共141 178万人口，60岁及以上人口为26 402万人，占18.70%(65岁及以上人口为19 064万人，占13.50%)[1]。我国50岁以上人群骨质疏松患病率为19.2%，65岁以上人群达到32.0%，其中男性为10.7%，女性高达51.6%[2]。每增长10岁，男性与女性的骨质疏松症发病率分别增长15%和20%[3]。骨质疏松症易导致骨的脆性增加和骨折的风险增加。2015年我国治疗骨质疏松性骨折的医疗费用高达720亿元，2050年将达到1630亿元[4]。骨质疏松症直接或间接的治疗费用更是无法估计。中国作为世界上老年人口最多的国家，对老年性骨质疏松症的治疗及脆性骨折的预防刻不容缓[5]。

2 衰老与细胞因子的相关性

衰老是生命体必经的生命过程，机体从宏观层面上出现生理功能减退和感官能力下降，到微观层面上表现为细胞数目减少和细胞外基质变性[6]。细胞衰老是指由各种类型的应激引起的过程，该过程导致不可逆的细胞周期停滞和明显的细胞变化，包括基因表达、代谢和染色质组织的变化以及产生SASP[7]。SASP中炎性细胞因子包括IL-6、IL-8、IL-1α、IL-10、TNF-α[8]，与衰老及衰老导致的疾病息息相关，如动脉粥样硬化、2型糖尿病、关节炎、关节硬化[9]。在机体衰老的情况下，SASP中的炎性因子导致成骨细胞与破骨细胞之间的平衡破坏，导致骨吸收增多和骨量减少。IL-6通过激活成骨细胞和类骨细胞MLO-Y4细胞中的核因子κB受体活化因子配体(RANKL)表达来促进破骨细胞形成[10]。TNF-α通过PI3K/Akt信号通路增强了卵巢切除的C57BL/6J小鼠的破骨细胞形成[11]。而IL-10是一种抗炎因子，它能抑制TNF-α、IL-1、IL-6及IL-4的产生，通过抑制破骨细胞的活化来抑制骨吸收[12]。Azizieh等[13]对绝经后骨质疏松组与非骨质疏松组病人的骨密度与细胞因子水平进行比较，结果显示52例骨质疏松病人血清IL-8水平较非骨质疏松组明显升高，IFN-γ、IL-6、IL-9、IL-22、IL-27和IL-35与骨质疏松严重程度存在相关性。Farr等[14]在年轻(6个月)和老年(24个月)大鼠的骨髓中测量SASP标志物，在体外培养后进行实时定量聚合酶链反应(rt-qPCR)，结果发现，随着机体的衰老，B细胞、T细胞、骨髓细胞、成骨细胞祖细胞、成骨细胞和骨细胞的表达发生显著改变，老年大鼠成骨能力减弱，骨形成减少。因此，减少炎性细胞因子的产生可能是未来治疗骨质疏松症的新途径。

3 炎性细胞因子在老年骨质疏松症发病机制中的作用

炎性细胞因子参与骨吸收和骨形成之间的平衡调控。炎性细胞因子对成骨细胞、破骨细胞的影响主要通过RANK/RANKL/OPG途径[15]。RANKL是一种Ⅱ型跨膜蛋白，是目前发现的唯一具有诱导破骨细胞分化、发育和发挥功能的因子[16]。RANKL的受体主要包括核因子κB受体活化剂(RANK)与骨保护素(OPG)，RANK与OPG通过竞争抑制与RANKL结合，影响成骨细胞及破骨细胞表达。RANK属于Ⅰ型跨膜蛋白，主要来源于破骨前体细胞和成熟的破骨细胞。RANKL-RANK结合不仅可以促进破骨细胞的分化，而且可以激活成熟的破骨细胞，促进骨吸收[17]。Raisz[18]也证明RANKL-RANK结合后能诱导破骨细胞的分化，抑制破骨细胞的凋亡。TNF-α可以刺激骨髓间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSC)分泌RANKL和巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)以促进破骨细胞形成，通过诱导RANKL的表达，降低OPG的表达[19]。IL-17能够直接诱导成骨细胞和骨髓基质细胞表达RANKL，与破骨细胞前体细胞表面的RANK结合，促进破骨细胞产生和抑制成骨细胞分化[20]。薛磊等[21]研究发现，Graves病病人骨密度降低可能与Treg/Th17平衡紊乱介导的RANK/RANKL/OPG系统对骨重塑负性调控相关。王建忠等[22]研究发现，糖皮质激素可使OPG mRNA表达降低，RANKL mRNA表达增高，RANKL/OPG比值上升，加速破骨细胞的分化成熟。张毅等[23]采用RANKL和M-CSF诱导大鼠骨髓单核巨噬细胞破骨分化模型，给予不同浓度的阿司匹林，发现阿司匹林能够使大鼠破骨细胞成熟分化程度和骨吸收活性降低且抑制破骨细胞RANK基因和蛋白的表达，有效抑制炎性反应。OPG 是一种分泌型糖蛋白，一方面促进破骨细胞凋亡，另一方面与RANKL竞争性结合RANK，抑制破骨细胞产生和成熟，并促进骨形成[24]。当OPG分泌减少时，TNF-α表达增加，TNF-α通过前列腺素E2诱导RANKL的表达并降低OPG的表达，从而促进破骨细胞生成、分化和成熟[25]。研究显示，在低浓度转化生长因子β1(TGF-β1)和TGF-β2环境中，RANKL/OPG比值下降，刺激破骨细胞分化；在高浓度TGF-β1和TGF-β2环境中，RANKL/OPG比值上升，抑制破骨细胞分化[26]。Saribal等[27]在一项80例髋部骨折病人的研究中发现，虽然TNF-α和IL-6水平与手术后死亡和步行能力无关，但与骨质疏松症的发生息息相关。Azizieh等[13]在一项关于绝经后病人BMD的调查中发现，骨量正常组IL-23、IL-12、TNF-α、IL-4和IL-6水平与骨量减少组差异有统计学意义。炎性细胞因子通过RANK/RANKL/OPG途径影响骨细胞分化、成骨细胞和破骨细胞表达，证明其浓度与骨质疏松程度具有相关性。

4 细胞因子间的相互作用

TNF-α可诱发骨原细胞产生IL-1，还可以诱导细胞产生IL-6，IL-6又与TNF-α协同对骨吸收起到相互促进效果。IL-6通过增加胶原酶的释放从而加强骨基质降解，来影响成骨细胞的活性，使成骨细胞通过细胞间接触，产生前列腺素、IL-1和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)等，从而影响破骨细胞活性。IL-1与TNF-α相互促进，通过作用于成骨细胞间接激活成熟的破骨细胞，并抑制破骨细胞的凋亡。IL-1还可以作为诱导剂，调节破骨细胞的前体细胞分化为成熟破骨细胞。IL-10 是已知细胞因子中为数不多的抑制性细胞因子，它能抑制单核细胞、巨噬细胞分泌TNF-α、IL-1、IL-4 和IL-6等细胞因子。TGF-β是T细胞产生的多肽蛋白，是诱导IL-17生成的关键细胞因子，高浓度的TGF-β通过与IL-6和IL-21联合使IL-23受体表达上调，促进IL-17的生成，IL-17有利于破骨细胞产生和抑制成骨细胞分化。TGF-β还可以直接抑制Th1和Th2，导致INF-α和TNF-α等细胞因子生成减少，减弱对破骨细胞的抑制作用。炎性细胞因子或炎性细胞因子间相互作用通过复杂的机制直接或间接地作用于成骨细胞和破骨细胞，影响骨重塑。

机体衰老后所产生的SASP是炎性细胞因子的重要来源，炎性细胞因子通过不同的信号通路对骨质疏松症产生影响，但对于炎性细胞因子是否可以治疗骨质疏松症还没有相关研究。

5 展望

骨质疏松症是老年人常见病之一，是当今第三大慢性疾病，骨质疏松症是一种沉默型疾病，对于骨质疏松症的治疗以及骨质疏松性骨折的预防迫在眉睫。目前对于骨质疏松的治疗主要包括骨吸收抑制剂：RANKL单克隆抗体、组织蛋白酶K抑制剂、p38MAPK抑制剂；促进骨形成药物：甲状旁腺素相关肽、骨硬化蛋白单克隆抗体、DKK-1单克隆抗体[28]。但目前某些抗骨质疏松药物在临床仍存在不良反应，如狄诺塞麦作用具有可逆性，停药后骨量会快速流失[29]；奥当卡替与心血管事件，特别是卒中的风险增加有关；罗莫珠单抗可能会增加心肌梗死、卒中和心血管死亡的风险[30]。已有证据表明,消除衰老细胞或抑制SASP的产生有利于降低心血管疾病的发生,改善胰岛素敏感性等[31]。Shang等[32]通过给予表皮生长因子受体抗体来抑制IL-1、单核细胞趋化蛋白2(MCP-2)、大鼠巨噬细胞炎性蛋白3α(MIP-3α)和基质细胞衍生因子-1α(SDF-1α)等相关细胞因子，延缓细胞衰老。Kandasamy等[33]的研究表明，TGF-β信号传导与衰老相关的疾病之间存在多方面的关联。细胞因子的作用广泛，不仅可以作用于心血管系统、肝脏、胰腺等，还可以作用于骨重塑，是否可以通过抑制细胞因子来延缓机体衰老，延缓骨质疏松症的发生，可能是抗骨质疏松症治疗的新方向。