从白芥子古今外治研究探寻中药“内病外治”机理的新思路

高 远， 李 冀， 韩东卫*

(1.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040；2.贵州中医药大学药学院，贵州 贵阳 550025)

中药“内病外治”是借助中药的药理、药性作用，通过皮肤、黏膜吸收，起全身治疗作用的治疗方法[1-2]。一般外用疗法只产生局部治疗作用，而“内病外治”法属于“体外给药、全身作用”，具有治疗效果好、不良反应小、使用方便的特点，特别适用于儿童及慢性病治疗[3-4]。但是目前，“内病外治”作为中药特色治疗方法，作用的机理仍然蒙着一层神秘的面纱，少见相关研究报道，缺乏组方用药的科学依据。这禁锢“内病外治”的应用范围、限制产品开发，难以满足现代临床应用的要求。

白芥子又名芥子，其性温、味辛，善走窜，《本草经疏性》称其“味极辛，气温能搜剔内外”，虽然作为外敷用药却能够起到全身治疗作用[5-6]。局部用药往往以祛腐生肌、拔毒解热、活血化瘀为用[7-8]。与局部作用药不同，白芥子能够透过皮肤、深入人体，达一般中药所不及之处。元代朱丹溪曰：“痰在胁下及皮里膜外，非白芥子不能达”，表明其透过能力之强。本文查阅中医古籍，以白芥子、“内病外治”为关键词，将白芥子“内病外治”古今临床应用、作用机制研究进行综述，找出白芥子特征性优势，将其作为中药“内病外治”研究的代表药物和机制研究的突破重点。

1 白芥子古代临床应用及中医理论基础

1.1 白芥子古代临床应用 古籍记载白芥子作为“内病外治”用药的出处、配伍组成、治疗病症、给药方法见表1。

表1 白芥子“内病外治”古代临床应用

由表1可知，古代医家利用白芥子辛温逐饮、散结通络的作用，主要用于治疗哮喘、风湿痹症、胃脘疼痛的病症；临床使用时常以酒、姜汁调制，加强温热特性；治疗哮喘、痰饮之症时，白芥子常以穴位贴敷方式给药，《张氏医通·卷四·诸气门下》记载：“哮证多属寒包热邪……宜用肺俞、膏肓、天突”，认为药物贴敷于穴位，便于驱散肺中寒湿，有利发挥全身作用。

1.2 白芥子“内病外治”中医理论基础 古代医家认为白芥子“内病外治”的独特作用与白芥子“引赤发泡”的特性是密切相关的[9]。“引赤发泡”类中药本身有一定毒性、刺激性，能够引起皮肤红、灼、起泡，这类中药敷于穴位处，能够产生类似艾灸的作用，古代医家将这种药物敷于穴位的方法归为“灸”法中“药物灸”的一种，也称之为“天灸”[10-11]。从其命名“药物灸”“天灸”不难看出，古代医家将“引赤发泡”药的强烈刺激与艾草燃烧产生的刺激相类比，表明此类药物药性之强，作用之剧烈。该疗法的强烈药性使局部皮肤充血、发泡，而产生治疗效果，属于中医“发泡疗法”中的一种[12-13]。这种强烈作用与药物深入体内起效的“内病外治”理论契合，适合应用于“内病外治”疗法。

“内病外治”虽然施治部位在体表，但是能够缓解临床症状，达到全身治疗的效果。中药进行“内病外治”要达到“体外给药、全身作用”的重要前提是所用药物必需够透过皮肤，直通脏腑[14-15]。《素问·经脉别论》记载：“外治不由脏腑，却直达脏腑”，指出“外治”终究是通过调节脏腑达到治疗“内病”的作用。吴师机继承这种思想，并找到药物进入脏腑的通道，其在《理瀹骈文》中提出：“病先从皮毛入，药即可由此进”，表明药物终究需要透过皮肤进入脏腑、经络发挥治疗作用。因此，药物“由表入里”的能力决定其治疗效果。药物透过皮肤能力强就更容易获得良好的治疗效果，而白芥子一类的“天灸”药就有极强皮肤透过能力，自然成为“内病外治”的理想用药。

白芥子作为“天灸”药物的强烈药性以及辛温特性，使其有很强走窜能力和超常的皮肤透过能力。吴师机在《理瀹骈文》中强调“白芥子外敷，虽热勿揭，正是拔动病根”。从吴师机对白芥子使用上可以看出，白芥子炙、热、灼的皮肤刺激性，正是产生独特疗效的关键所在。由表1可知，白芥子与细辛、延胡索等辛温药组方，配合木鳖子、甘遂、天南星等毒性中药，能进一步增强表皮刺激性，《张氏医通》中描述：“涂后麻瞀疼痛，切勿便去，候三炷香足，方可去之”，表明其所产生的酸、麻、痛是必不可少的重要组成，正是药物透皮发挥作用的所在。配合姜汁、酒外敷，利用姜、酒的辛温、走窜的效应，助力药物进入体内。因此，白芥子自身特性、组方、临床使用均与“内病外治”理论相契合。

2 白芥子现代临床应用及机制研究

2.1 白芥子现代临床应用 白芥子外敷“内病外治”的现代临床报道最多的3种病症分别为哮喘、类风湿性关节炎、妇儿胃脘痛。检索国内外文献，共纳入文献133篇，包括130个处方，其中穴位贴敷的方剂有121个，占比90.09%，涉及穴位有52个，与白芥子配伍的药物85味。通过频次分析法对纳入的文献进行分析，常用配伍中药、常用穴位按照频率由高到低排出前3位，见表2。

表2 白芥子“内病外治”现代临床应用统计

由表2可知，白芥子的组方常用药与古籍记载基本一致，仍然是大辛大热且具有一定毒性的中药。与古代用法不同的是，白芥子的现代临床应用更注重配合穴位效应，激发经络调节作用。“经穴”用药的比例超过90%，表明现代临床使用时更注重中药药性与穴位效应的配合。从选穴的统计上看，并无明显规律，穴位的选择更多考虑的是刺激穴位所产生经络效应。

2.2 白芥子现代机制研究

2.2.1 免疫调节特性 白芥子是外用治疗哮喘、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病中出现频率最高的中药[16-17]，自古以来用于外敷治疗哮喘、痹症，现代免疫机制研究证明其具有免疫调节特性。孙建等[18]采用以白芥子为主药的贴膏外敷穴位，使皮肤发泡，刺激穴位，结果显示，其能使患者体内的IgA、IgE水平同时提高，抑制IgE介导的变态性炎症，免疫Th1/Th2系统趋于平衡，并进行细胞免疫、体液免疫的双重调节。不限于贴膏剂，这种免疫调节作用在白芥子散中也有发现，白芥子散拆方研究发现，单独用药、组方用药均具有显著免疫调节作用，能够影响IL-4、IFN-γ、IgG、IgE、TNF-α等多种免疫因子水平，并起到促血清γ干扰素因子分泌的作用[19-21]。陈静等[22-23]研究发现，白芥子的超微细粉通过鼻腔给药可以调节模型动物TGF-β1、IL-17、IL-4水平，从而抑制炎症反应。同样是鼻炎大鼠为模型，胡海宇等[24]发现，生、炒白芥子均对大鼠血清IgE、IL-4、IFN-γ水平具有调节作用。李建保等[25-26]发现，白芥子具有多重免疫调节的能力，包括IL-4、IFN-γ调节功能，降低B细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)表达和TGF-β1核转录因子水平的功能。白芥子主要活性成分芥子酸可以作用于SRC、PIK3CA等靶点，降低肺组织中PI3K和p-Akt蛋白表达，从而抑制呼吸道炎症[27]。白芥子中水提多酚成分可以增加还原型谷胱甘肽水平，并升高谷胱甘肽还原酶和过氧化物酶活性，显示出对细胞膜的保护作用[28]。金璇等[29]发现，白芥子提取物通过调控CASC2、miR-18b-5p表达起到抑制宫颈癌细胞的增殖、迁移和侵袭的作用。

白芥子对神经递质有显著调节作用，李宁等[30]在豚鼠穴位处涂抹于白芥子后发现，白芥子对瞬时香草醛Ⅰ型离子通道受体(TRPV1)在肺组织内表达具有调节作用，其能够抑制反馈性上调神经因子，减少白介素家族和肿瘤坏死因子家族的分泌。李宁等[31]还发现，白芥子穴位贴敷能够有效抑制支气管哮喘豚鼠肺调节细胞因子TGF-β的过量表达，从而促进Erk1/2、p38磷酸化，抑制基质金属蛋白酶活性。王双双等[32]也发现白芥子对Erk1/2通路的影响，白芥子可以通过调节该通路激活和p38磷酸化，达到抑制肝癌移植瘤生长的效果。薛迪等[33]发现，芥子酸能够激活BDNF/TrkB/ERK信号通路，进而活化细胞内下游信号通路，调控神经递质的合成和释放，起到神经元保护作用。综上所述，白芥子可以通过调节神经递质和信号通路，起到免疫和炎症的良性调节作用。

采用代谢组学的技术可以对白芥子深层微观作用机制研究，刘莉等[34-35]采用UPLC-Q-TOF-MS法对模型动物血清中内源性物质进行检测，主成分分析法比较各组血清代谢组学原始图谱，发现以白芥子为君药的“冬病夏治”方能够调节磷脂、嘌呤、氨基酸和肾上腺素的异常代谢，并且其对内源性代谢物甲基戊二酸和1-甲基次黄苷这2种生物标志物有显著调节作用。肝脏会产生大量代谢产物，曹思等[36]以肝纤维化大鼠为模型，发现白芥子可以使CK、LDH、iNOS水平降低，SOD、GSH-Px、NO、cNOS、TNOS活性升高，提示白芥子可以通过提高TNOS和具有保护作用的cNOS活性，抑制具有损伤作用的iNOS活性，阻止肝细胞内CYP2E1酶代谢为硫化物及SO2，抑制代谢产物形成氧自由基，提高肝细胞抗氧化能力，来发挥抗肝纤维化的作用。陈训春等[37]发现，白芥子散对哮喘大鼠的RhoA基因相关蛋白表达有显著影响。屈悦等[38]利用网络药理学筛选出29个核心靶点，涉及细胞因子介导的信号通路、炎性反应、防御反应、免疫反应等多个方面。以上研究表明，白芥子免疫调节能力是综合性的，作用于人体内多个靶点，对多种免疫因子、神经受体、内源性代谢物有调节作用，统计归纳见表3。

2.2.2 白芥子经皮特性研究 白芥子外用治疗独特性不仅仅在于药理作用，还有其独特的透皮的能力。皮肤渗透动力学研究表明，白芥子细粉、白芥子脂肪油、白芥子挥发油均能够显著提高黄芩苷透皮吸收[39]。徐月红等[40-41]在外敷的复方中加入白芥子后，指标成分延胡索乙素(THP)的皮肤渗透性提高10倍以上，提示白芥子在复方当中不但起到药理作用，而且起到渗透促进剂的作用。覃梦瑶等[42]对其机制进一步研究发现，白芥子中芥子碱硫氰酸盐能够促进角质形成细胞(HaCaT)，从而提高THP的吸收。阮文懿等[43]发现，细辛挥发油和芥子碱可以相互促进吸收。在与茱萸总生物碱、吴茱萸挥发油、大黄总蒽醌及盐酸小檗碱比较后发现，白芥子当中的芥子碱硫氰酸盐，芥子油成分具有更强的促进透皮吸收作用[44-45]。黄雨威等[46]将《张氏医通》中的冷哮方进行拆解，当方中缺少白芥子时，甘遂、延胡索有效成分皮肤渗透速率、24 h累积渗透量均下降，表明白芥子在方中起到促进渗透剂的特殊作用。通过以上组方拆分研究、白芥子主要成分拆分研究表明，白芥子在方剂中起到药物、促进透皮吸收剂的双重作用。

阮世发等[47]也得出同样的结论，认为白芥子具有双重作用，其研究提取白芥子中的挥发油成分，与其他中药配伍，比较透皮吸收渗透性，结果表明，白芥子挥发油可显著促进方中其他药物透皮吸收，且透皮能力对白芥子挥发油具有浓度依赖性，这是由于白芥子中主要成分白芥子苷经芥子酶的作用会生成异硫氰酸对羟基苄酯，扰乱角质细胞间脂质的有序排列，使角质层蛋白质发生可逆性结构变化，并提高角质层的溶解性，改善方中其他药物在角质层中的分配[48-49]。张丽花等[50]采用物理破坏角质结构的超声导入法、离子导入法均能够提高白芥子有效成分的透皮吸收，得到相似效果。Shi等[51]从细胞电位角度进行研究，发现白芥子挥发油成分能抑制Ca2+-ATP酶的活性，增加细胞内Ca2+水平，改变HaCaT细胞的膜电位，促进药物向皮肤的转移。以上研究从皮肤结构、细胞电性角度寻找白芥子具有强大透皮促进作用的科学依据。

3 结语

白芥子作为中药“内病外治”的常用药，具有“引赤发泡”的强烈药性和别具一格的临床使用方法(外敷用药使患者皮肤发热、发泡)。白芥子能够改变皮肤结构、促进药物吸收[52-54]，这些特点使其与一般的局部治疗中药截然不同，能够透过皮肤发挥全身治疗作用。有相似特点的中药，如大辛大热中药——细辛、延胡索，如“引赤发泡”中药——斑蝥、天南星，常常与白芥子一同配伍组方，从而进一步加强皮肤刺激作用。白芥子独特药性正是其区别于一般局部治疗药物之处，这与“内病外治”所用药物“透过皮肤、直通脏腑”的理论契合，与古今临床经验契合。因此，应该白芥子作为“内病外治”机理研究的切入点，进行深入研究。

从已有研究来看，白芥子本身具有免疫调节药理作用，芥子油具有一定毒性、皮肤刺激性，而挥发油成分具有较强的皮肤透过性，能够扮演药物、促透剂双重角色[55-56]。但是，中药“内病外治”的机理绝不能仅仅局限于透皮吸收进入人体，还需要建立中药四气五味、穴位效应、循经传导等中医理论的基础上。本文比较古今白芥子临床使用，发现现今白芥子临床应用更多外用于穴位部位，更注重综合药理和穴位-经络调节双重作用，以发挥更好的疗效。而关于白芥子一类“引赤发泡”药对穴位刺激作用是否强于其他中药，至今未见报道，表明目前对白芥子的认识还不够深入。

综上所述，应该从白芥子独有的特性入手，作为揭开中药“内病外治”的新思路，包括深入探索白芥子辛热药性、“引赤发泡”性、循经走窜性这3种特性。同时需要将药理作用及穴位刺激作用结合起来进行研究，重新认识药物-穴位之间的关系。而这3种特性和穴位作用很可能恰恰就是中药“内病外治”产生疗效的核心。因此，以白芥子为切入点，全面认识外治用药的3种特性、组方规律，找出其强烈药性与穴位、经络之间相互作用的关系，是揭示中药“内病外治”机理的新思路。