结肠透析、尿毒清颗粒保留灌肠联合常规治疗对慢性肾脏病骨矿物质代谢紊乱患者的临床疗效

张 静， 王辞晓， 邓剑波*， 童 心， 沈 莉， 龚财判， 周小园， 冉茂霞，何镇佐， 周 翔

(1.达州市中心医院肾病内科，四川 达州 635000；2.成都中医药大学附属医院肾病二科，四川 成都 610072；3.达州市通川区人民医院肾病内科，四川 达州 635000；4.达州市第三人民医院肾病内科，四川 达州 635000)

目前，西医治疗慢性肾脏病骨矿物质代谢紊乱的方法包括口服磷结合剂、甲状旁腺切除等，虽然在抑制疾病进展方面效果明显，但仍具有一定局限性[1]。大量研究表明，中医药治疗本病不仅可有效改善患者症状体征，缓解病情发展[2-3]。

中医根据骨痛、瘙痒等特征，将慢性肾脏病骨矿物质代谢紊乱归属为“骨瘘”“骨痹”范畴[4]，是因患者久病而正气亏虚，气化失司，则湿浊瘀毒痹阻关节引发，故以健脾益肾、理气活血、降独解毒为治则[5]。尿毒清颗粒由多种中药组成，其所含异黄酮、芍药苷等有效成分可明显改善肾功能[6]。

结肠透析可有效清除肠内细菌和毒素，与中药保留灌肠相结合后效果更佳[7]。有研究指出，血清成纤维细胞生长因子23(FGF23)/Klotho轴与慢性肾脏病骨矿物质代谢紊乱的发生发展相关[8]，前者参与调控骨矿物质代谢，还会影响维生素D与甲状腺素的合成和分泌。国外一项前瞻性研究显示，尽管磷酸盐水平控制良好，但慢性肾脏病患儿FGF23水平仍会随着肾功能衰竭进展而升高，而Klotho水平会下降[9]。本研究探究结肠透析、尿毒清颗粒保留灌肠联合常规治疗对慢性肾脏病骨矿物质代谢紊乱患者的临床疗效及对FGF-23、Klotho水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2020年10月至2021年5月收治于达州市中心医院肾病内科的120例慢性肾脏病骨矿物质代谢紊乱非透析患者，随机数字表法分为对照组和观察组，每组60例。其中，对照组男性36例，女性24例；平均年龄(43.1±7.2)岁；平均病程(8.8±1.3)年；脾虚湿浊证36例，脾虚血瘀证24例，而观察组男性32例，女性28例；平均年龄(45.1±8.3)岁；平均病程(9.2±1.3)年；脾虚湿浊证41例，脾虚血瘀证19例，2组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，并且研究期间分别脱落2、1例，最终分别纳入58、59例。研究符合《赫尔辛基宣言》中临床人体试验相关规定，经医院伦理委员会批准。

1.2 纳入标准 (1)符合3～5期慢性肾脏病及非透析慢性肾脏病骨矿物质代谢紊乱的诊断标准；(2)年龄18～70岁，无结肠透析及保留灌肠治疗禁忌；(3)患者了解本研究，签署知情同意书。

1.3 排除标准 (1)入组前6个月内行肠道切除术；(2)合并肠道恶性肿瘤、痔疮、肠易激综合征、炎症性肠病；(3)合并严重呼吸系统疾病、自身免疫性疾病、凝血功能障碍，或精神异常无法配合研究；(4)妊娠期妇女。

1.4 脱落标准 (1)研究中途转院或自主退出；(2)治疗依从性较差，影响结果分析。

1.5 诊断标准

1.5.1 西医(慢性肾脏病3～5期) 参考文献[10]报道，(1)肾结构或功能异常≥3个月，病理学检测异常，肾损害指标呈阳性；(2)3期，估测肾小球滤过率(eGFR)中等下降，为30～59 mL/(min·1.73 m2)；4期，eGFR重度下降，为15～29 mL/(min·1.73 m2)；5期，肾衰竭[eGFR<15 mL/(min·1.73 m2)]或需透析。

1.5.2 西医(慢性肾脏病骨矿物质代谢紊乱) 参照《慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导》[11]，(1)血钙、血磷、全段甲状旁腺素(PTH)或维生素代谢异常；(2)骨强度、骨量、矿化、线性生长异常；(3)血管及其他软组织钙化。

1.5.3 中医(脾虚湿浊证及脾虚血瘀证) 参照《慢性肾衰竭中西医结合诊疗指南》[12]，(1)脾虚湿浊证主证恶心呕吐、肢体困重、食少纳呆，次证脘腹胀满、口中黏腻，舌苔厚腻；(2)脾虚血瘀证主证面色晦暗、腰痛，次证肌肤甲错、肢体麻木，舌质暗紫或有瘀斑，脉细涩。

1.6 治疗手段 对照组参照《KDIGO慢性肾脏病评估及管理临床实践指南》[10]推荐，并结合患者个体化情况采用常规治疗，包括血压控制、纠正贫血、纠正水电解质紊乱、纠正贫血等，同时展开慢性肾脏病管理教育，以预防急性肾损伤发生。观察组在对照组基础上采用结肠透析结合尿毒清颗粒保留灌肠，具体步骤为(1)肠道灌洗清洁，患者取侧卧位，液态石蜡油润滑后将专用软皮管插入肛门约10～15 cm，采用IMS-100A型结肠透析机将37～39 ℃的过滤水注入结肠内，待患者无粪便排出后停止清洁；(2)结肠透析，将透析液加温至37 ℃，根据患者耐受程度决定透析液注入量及保留时间，每次进液1 800～2 000 mL，共进行4次，保留35 min左右后排出；(3)尿毒清颗粒保留灌肠，取6袋尿毒清颗粒(广州康臣药业有限公司，国药准字Z20073256，5 g/袋)，0.9%生理盐水稀释为150 mL药液，经结肠透析机灌入患者肠内，最长不超过24 h，隔天1次，每周3次。2组均连续治疗16周。

1.7 指标检测 (1)采用全自动生化分析仪检测血钙、血磷、血清肌酐(Scr)、尿毒氮(BUN)水平，化学免疫发光法检测PTH水平，简化MDRD公式计算估测肾小球滤过率(eGFR)、内生肌酐清除率；(2)采用酶联免疫吸附实验检测血清成纤维细胞生长因子23(FGF-23)、Klotho蛋白表达；(3)参照《中药新药临床研究指导原则》[13]计算中医证候评分，脾虚湿浊证包括恶心呕吐、脘腹胀满，脾虚血瘀证包括面色晦暗、肢体麻木进行评估，0分表示无，1分表示轻度，2分表示中度，3分表示重度，分值越高，证候越严重。

1.8 疗效评价 (1)显效，中医证候评分减少60%以上，内生肌酐清除率升高20%以上，Scr水平降低20%以上；(2)有效,中医证候评分减少30%以上60%以下，内生肌酐清除率升高10%以上20%以下，Scr水平降低10%以上20%以下；(3)稳定，中医证候评分减少小于30%，内生肌酐清除率未降低或升高10%以下，Scr水平未升高或降低10%以下；(4)无效，中医证候评分未减少或增加，内生肌酐清除率降低，Scr水平升高。总有效率=[(显效例数+有效例数+稳定例数)/总例数]×100%。

2 结果

2.1 临床疗效 观察组总有效率高于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 2组临床疗效比较[例(%)]

2.2 中医证候评分 治疗后，2组中医证候评分降低(P<0.05)，以观察组更明显(P<0.05)，见表2～3。

表2 2组中医证候评分(脾虚湿浊证)比较(分，

2.3 显效和有效患者临床特征 观察组脾虚血瘀证治疗有效率高于对照组(P<0.05)，而2组脾虚血瘀证治疗显效率及脾虚湿浊证治疗显效率、有效率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组有效患者Scr水平低于对照组(P<0.05)，内生肌酐清除率更高(P<0.05)，而2组显效患者上述2种指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表3 2组中医证候评分(脾虚血瘀证)比较(分，

表4 2组显效和有效患者临床特征比较或例(%)]

2.4 钙磷代谢指标 治疗后，2组血钙水平升高(P<0.05)，血磷、PTH水平降低(P<0.05)，以观察组更明显(P<0.05)，见表5。

表5 2组钙磷代谢指标比较

2.5 肾功能指标 治疗后，观察组Scr、BUN水平降低(P<0.05)，eGFR升高(P<0.05)，并比对照组更明显(P<0.05)，而对照组上述2种指标无明显变化(P>0.05)，见表6。

表6 2组肾功能指标比较

2.6 血清相关蛋白表达 治疗后，2组FGF-23、Klotho蛋白表达降低(P<0.05)，以观察组更明显(P<0.05)，见表7。

表7 2组血清相关蛋白表达比较

3 讨论

中医认为，肾为先天之本，主藏精能生髓，肾虚则骨失养，发为骨瘘；脾不健运，肾气亏损，则气化受阻，水湿内积日久，化生痰池，痰湿阻滞血行，不通则发骨痹；骨痹日久，正气耗伤，则再发骨瘘[14]，可见慢性肾脏病骨矿物质代谢紊乱的病位在骨，病因病机与脾肾亏虚、夹杂湿热、痰瘀浊毒相关。因此，在治疗过程中不能纯补，免致闭门留寇，应临证施治，祛除湿浊血瘀标实之余，兼护脾肾二脏[15]。

本研究发现，观察组总有效率显著高于对照组，治疗后中医证候评分、肾功能指标明显改善，这与尿毒清颗粒的通腑降浊、健脾利湿、理气益中作用相关。方中大黄、车前草是凉血解毒、逐瘀通经的良品，丹参、川芎是活血化瘀、理气止痛之要药，黄芪、何首乌并用可补气固表、解毒消痈，姜半夏、白术、茯苓具健脾宁心、利水渗湿、燥湿化痰之功，诸药以甘草和之，共奏扶正祛邪、活血化疲、健脾益肾、通腑泄独之功效[16]，体现了肾主骨为先天之本，脾司运化为后天之本的理念。另外，结肠透析联合中药保留灌肠后有利于药物达到高位结肠，扩大肠黏膜过滤面积，提高毒素清除效果。

同时，观察组脾虚血瘀证有效率显著高于对照组，Scr水平、内生肌酐清除率改善程度更明显，提示结肠透析联合尿毒清颗粒保留灌肠治疗在血瘀证方面优势明显，可为后续探究用药剂量及优化结肠透析的干预方案提供思路。

慢性肾脏病患者早期血磷水平增加，可刺激FGF-23代偿性分泌，维持机体钙磷代谢平衡，而后随着病情发展，肾小球滤过率进一步下降，引发高磷血症，促使FGF-23反馈性升高，此时机体缺乏FGFRs复合体、膜型Klotho的协调作用以维持FGF-23/Klotho轴功能正常，导致钙磷代谢紊乱持续进展[17]。同时，FGF-23刺激性抵抗可甲状旁腺细胞增生，提高PTH水平，过高的PTH又可抑制维生素D的合成，加重骨性病变和排磷困难[18]。本研究发现，观察组钙磷代谢水平显著改善，这是因为结肠透析和尿毒清颗粒保留灌肠可有效改善肾功能，提高血磷清除率，纠正FGF-23/Klotho轴功能异常。现代药理研究表明，尿毒清颗粒中大黄所含的大黄酸、大黄素甲醚等有效成分可抑制系膜细胞的增生，纠正脂代谢和钙磷代谢异常，促进代谢产物排泄；黄芪所含的黄芪苷、黄酮等有效成分可缓解尿蛋白，降低血小板聚集，抵抗肾间质纤维化；川芎、丹参是激活纤溶系统，抑制肾小管硬化的良药[19]。另外，结肠透析可利用结肠的半透膜特点，通过弥散和渗透作用来清除机体冗余水分和代谢产物，降低血磷水平，抑制疾病进展。

综上所述，结肠透析、尿毒清颗粒保留灌肠联合常规治疗可有效改善慢性肾脏病骨矿物质代谢紊乱患者肾功能，纠正钙磷代谢紊乱和FGF-23/Klotho轴功能异常，可为相关临床治疗提供新思路。但本研究为单中心临床设计，样本量较小，结论存在明显局限性，有待今后进一步验证。