薤白中皂苷类化合物种类及其药理作用的研究进展

赵书田刘理 秦嫚嫚 谢燕飞余军

（江西中医药大学医学转化中心， 江西 南昌330006）

薤白为百合科葱属植物小根蒜Allium macrostemonBge.或薤Allium chinenseG.Don 的干燥鳞茎［1］，我国除新疆、青海外各省区均有生产，俄罗斯、朝鲜和日本也有分布［2］，其含有丰富的营养物质和微量元素，如糖类、蛋白质、脂肪、钙、磷酸盐、铁、胡萝卜素、VB1、VB2、VC和烟酸［3］，具有极高的食用价值和药用价值，由于薤白自古以来主要以小根蒜入药，故选小根蒜为主要研究对象。薤白作为《金匮要略》经典名方“瓜蒌薤白半夏汤”“枳实薤白桂枝汤”中的重要组成药物，其味辛、苦，性温，无毒，具有理气、宽胸、通阳、散结之功效，中医长期用其治疗胸闷刺痛、泻痢后重、肺气喘急等疾病［4］。其中，胸闷刺痛与现代医学所指的冠状动脉粥样硬化性心脏病（心绞痛、心肌梗死）关系密切［5］。目前，从薤白中共分离鉴定出百余个化合物，包括55 个含硫化合物、9 个含氮化合物、67 个皂苷类化合物，其中皂苷类化合物是薤白的主要活性成分［6］。故本文将从薤白中皂苷类化合物的组分和药理作用两个方面进行整理和归纳。通过对已有研究成果的总结分析，可以判断该类化合物研究的发展趋势，以期寻求新的突破点，并为薤白中皂苷类化合物的深入研究提供有力支撑。

1 化学成分

1992年，首次从薤白鳞茎中分离得到macrostemonoside A［7］，迄今为止共分离得到67 个皂苷类化合物［7⁃24］，均为甾体皂苷，见图1、表1。根据皂苷元和糖基的不同，该类化合物可分为螺甾皂苷（1～20）、呋甾皂苷（21～65）、胆甾皂苷（66～67），皂苷元主要有smilagenin、sarsasapogenin、tigogenin、neotigogenin、samogenin、gitogenin、rokogenin、12⁃epirokogenin、gloriogenin 等；糖基中主要含有葡萄糖（Glc）、半乳糖（Gal）、木糖（xyl）和阿拉伯糖（Ara）等；连接情况分为2种，一种是Glc 连接于Gal 的2 位和3位，Gal 的端基连接于皂苷的C⁃3 位上；另一种是Glc 连接于Gal 的2位，Gal 的端基连接于皂苷的C⁃3 位上，另1 个Glc 则直接连接于甾体母核的C⁃26 位上。

表1 薤白中皂苷类化合物

续表1

图1 薤白中皂苷类化合物结构

2 药理作用

薤白作为治疗“胸痹”之要药，以方剂形式多药合用优于单一用药，如薤白常与瓜蒌合用治疗心血管疾病。雷燕［25］通过结扎大鼠冠状动脉左前降支构建急性心肌缺血模型，用药后发现，相较于瓜蒌或薤白单一用药，瓜蒌与薤白配伍后抗急性心肌缺血所致的心肌损伤效果更为显著。郭建恩等［26］研究发现，瓜蒌薤白半夏汤对动脉粥样硬化小鼠有较好的治疗作用，其机制与其调节血脂代谢、抑制炎症相关。其他药理作用见表2。

表2 薤白中皂苷类化合物药理作用

续表2

2.1 抑制血小板聚集 至今以来，在小根蒜中陆续发现了一系列能抑制血小板聚集的甾体皂苷类化合物。首次报道的是macrostemonoside A（1），他能在体外剂量依赖性地抑制ADP 诱导的兔血小板聚集（IC50值为0.065 mmol／L），效果优于阳性对照药物阿司匹林（IC50值为0.955 mmol／L）［7］。彭军鹏等［8］成功分离出薤白皂苷E～G（25～27）、xiebai saponin I（10）、smilaxin A（11），分别检测其对ADP 或血小板聚集因子（PAF）引起血小板聚集的抑制作用，IC50值分别为0.417、0.020、0.410、0.078、0.082 mmol／L。此外，陈海峰等［16，23］从薤白鳞茎中分离得到化合物39、41、48、54～56，通过生物测定法发现，这一类皂苷可抑制CD40 配体（CD40L）表达，抑制血小板与中性粒细胞的粘附。Feng 等［27］通过建立冠心病（CHD）大鼠模型发现，薤白中化合物14、54～56、59～60 对ADP 诱导的血小板聚集具有抑制作用［23］，其分子机制可能是抑制血小板中PI3K表达和Akt 的磷酸化。冯俊灵等［28］灌胃给予大鼠不同浓度薤白总皂苷提取物，检测其血小板膜表面关键粘附分子糖蛋白CD62P 表达，结果表明，高剂量薤白总皂苷的抑制效果更明显，其中，差异蛋白calreticulin、actin、LIM and SH3 domain protein 1、RCG55135、protein phosphatase1、suppressor of IKBKE1、ribulose⁃5⁃phosphate⁃3⁃epimerase 可能在薤白皂苷抗血小板活化及聚集过程中起关键作用。Wang等［42］研究显示，薤白皂苷能降低血浆纤维蛋白原（Fib）表达，延长大鼠动脉血的凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、活化部分凝血活酶时间（APTT），从而起到抑制冠心病模型大鼠血小板聚集的作用。

2.2 降血脂和抗动脉粥样硬化 在高血脂症大鼠模型中，薤白具有较好的降血脂作用，能降低血清中总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL⁃C）水平，并升高高密度脂蛋白（HDL⁃C）水平，降低肝、脾指数［30］和动脉粥样硬化指数（AI）［31］。在家兔模型中，薤白95%乙醇提取物能促进前列腺素E1分泌，提高血小板腺苷酸环化酶活性，增加内源性的环磷酸腺苷水平，抑制血小板酸的合成［32］。Xie等［33］研究表明，将macrostemonoside A（1）加入饲料中喂食1 个月，能降低大鼠血糖、甘油三脂、TC、LDL⁃C 水平，对高血糖和高血脂有治疗作用，其机制可能与Na＋⁃K＋⁃ATP酶、苹果酸脱氢酶活性降低，总脂酶活性升高有关。这些发现为macrostemonoside A（1）作为有效的抗肥胖先导化合物提供潜在的治疗前景。此外，macrostemonoside A（1）可促进3T3⁃L1 脂肪细胞内脂素的合成和分泌，对减轻胰岛素抵抗和糖尿病有积极作用［34］。

2.3 保护心血管 薤白可以调节脂类和蛋白质代谢平衡，减轻急性心肌缺血对大鼠机体造成的损伤［39］。薤白5% 乙醇提取物可以通过抑制高钾和去甲肾上腺素所激活的钙通道发挥扩血管的作用［35］。薤白提取物可调节大鼠主动脉5⁃HT1D和5⁃HT2A受体基因的转录，对抑郁症大鼠血管内皮功能具有保护作用［36］。此外，吴以岭等［37］用高L⁃蛋氨酸建立气滞型血管内皮损伤大鼠模型，发现薤白给药组大鼠炎症相关因子COX⁃2、COX⁃1，氧化应激相关因子iNOS 及血管舒缩相关因子ECE、eNOS 的基因转录水平降低，与抗氧化有关的SOD 表达增加，说明薤白可以通过抑制炎症、降低氧化应激来保护血管内皮免受损伤。薤白还能延长异丙肾上腺素所致常压缺氧小鼠的存活时间，降低心肌耗氧量，缩短心律失常的维持时间，降低心律失常的发生率［38］。

2.4 抗肿瘤 研究表明，薤白20% 乙醇提取物能抑制佛波酯（TPA）诱导的HeLa 细胞的膜磷脂合成过程，从而抑制细胞的粘附和迁移，在小鼠二阶段皮肤癌模型和二阶段肺癌模型中均显示出抗肿瘤活性［40］。Baba 等［14］进一步发现，laxogenin（9）、xiebai saponin I（10）、smilaxin A（11）3 种皂苷在二阶段肺癌过程中发挥重要作用。薤白总皂苷能降低HeLa 细胞的线粒体膜电位，提高Bax 转录水平，增强caspase⁃3、caspase⁃9 活性，从而抑制肿瘤细胞的增殖，诱导其凋亡［41］。薤白甲醇粗提取物对肺癌A549、PC⁃9 细胞增殖有抑制作用，其机制与调控EGFR／PI3K／mTOR 与RAF／MAPK 信号通路有关［19］。几种单一皂苷，如macrostemonoside C（24）、化合物40、47、51～52，表现出对MCF⁃7、SF⁃268、NCI⁃H460 肿瘤细胞的生长抑制作用［16⁃18］。macrostemonoside A（1）可通过激活caspase 活性，降低Bcl⁃2 表达，诱导细胞凋亡，从而抑制人类结直肠癌细胞SW480 的增殖［42］。

2.5 抗痉挛 在我国，薤白汤在临床上广泛用于支气管哮喘的治疗。采用组胺致离体豚鼠气管片收缩模型进行药效筛选，发现薤白鳞茎中皂苷类化合物是薤白平喘作用的有效部位［43］。现代生物学实验表明，薤白鳞茎95%乙醇提取物和二氯甲烷提取物可延长磷酸组胺诱导豚鼠的哮喘潜伏期。此外，薤白提取物还能降低哮喘豚鼠IL⁃6、TXB2 水平，提高6⁃酮⁃PGF1α 表达，其机制可能是通过控制炎症反应，缓解支气管平滑肌痉挛来实现的［44］。

2.6 抗菌 薤白70%乙醇提取物对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、青霉菌、酿酒酵母、黑曲霉这5 种常见微生物均有抑制作用。稳定性实验表明，温度和pH 值对提取物的抑菌效果有较大影响［45］。此外，薤白原汁能有效抑制金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、大肠杆菌、寻常变形杆菌、四角小球菌、产气肠杆菌、八叠球菌等生长，且具有热稳定性。也有研究表明，薤白地下茎的抗菌活性远高于地上部分［46］。

2.7 抗氧化 陈锡雄［47］研究发现，薤白原汁可有效清除醉酒大鼠氧化应激产生的羟基自由基。李向红等［48］研究表明，薤白提取物抗氧化的作用机制可能为提高大鼠血清超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）活性，同时抑制血清脂质过氧化物的形成。此外，薤白叶片和鳞茎中总皂苷的浓度与其抗氧化能力具有明显的量效关系，总皂苷浓度越高，其抗氧化能力越强，在相同浓度下，其对O2－的清除能力强于抗坏血酸，但还原能力较弱［49］。

2.8 其他 薤白皂苷可能还具有抑制肝酶、镇痛和抗抑郁等作用。薤白鳞茎水提物能降低小鼠P450 水平，抑制肝脏药物代谢酶［50］。吴洪元［51］通过构建3 种缺氧模型（常压低氧、NaNO2中毒组织缺氧、异丙肾上腺素增加耗氧量），利用热板法和醋酸扭体法证明，粗制薤白水提物对小鼠具有镇痛作用，能延长小鼠耐缺氧时间。Lee 等［52］通过强迫游泳实验和尾部悬吊实验中的绝望行为来评估薤白水提取物的抗抑郁样活性，薤白组小鼠与5⁃溴⁃2⁃脱氧尿苷结合的细胞比例提高，而且海马体中BDNF 表达提高，这些结果表明薤白具有抗抑郁活性，其机制可能与促进神经再生和BDNF 释放有关。Chen 等［53］发现，抑郁症大鼠口服薤白水提取物后，血脂和酰基肉碱的代谢可恢复到正常水平，证明薤白具有调节抑郁症患者代谢变化和抗抑郁的作用。

3 结语

薤白在临床广泛用于治疗胸痹、心绞痛、哮喘等疾病，皂苷类化合物是其主要的药效成分。本文对从薤白中分离出的64 个皂苷类化合物进行综述，并分类阐述不同薤白皂苷和薤白提取物的药理作用，如抑制血小板聚集、降血脂和抗动脉粥样硬化、保护血管内皮、抗肿瘤、止痉挛、抗氧化、抗菌、抗抑郁等。由于大量单体化合物的分离纯化依然存在较大的技术难度，目前针对薤白皂苷的药效学研究大多是使用的薤白总皂苷提取物，同时缺乏深入的分子机制研究。因此，一方面通过化学合成的方式获得足够的薤白皂苷单体化合物及其修饰产物，可深入研究单体成分的药效学作用和分子机制，为临床挖掘潜在的前体药物提供理论依据；另一方面利用组学技术，将反映化学组分多样性的物质组学与反映药理机制的转录组学、蛋白质组学或代谢组学联系起来，可在遵循多组分入药的前体下，进一步通过现代科学手段阐明传统中药的现代药理机制，为中医药现代化提供新的科学思路。