基于文献计量学阐述中成药治疗原发性肝癌的研究进展

张容容， 邵明义， 符 宇， 赵瑞霞， 王靖雯， 李 蔓， 赵云霞， 邵范雷

(1.河南中医药大学，河南 郑州 450046；2.河南中医药大学第一附属医院，河南省中医药循证医学中心，河南 郑州 450000)

目前，原发性肝癌是我国位列第4的恶性肿瘤及第2的肿瘤致死病因[1]。该病起病隐匿，进展迅速，临床上主要采取手术切除、局部消融、放化疗、分子靶向药物和中医药治疗等。中医药的临床效果主要体现在提高存活率、延长生存时间、增强机体免疫力、对放化疗的增敏减毒等方面[2-3]。中成药与中药煎剂相比，制作工艺严谨，使用方便，同时经特殊加工浓缩而成，减轻了刺激性气味，提高了患者的依从性。原发性肝癌诊疗规范(2019年版)[4]指出若干种现代中药制剂在肝癌的治疗上具有一定疗效且患者耐受性较好，主要在缓解临床症状、改善生存质量、提高带瘤生存率等方面发挥作用[5-6]。但由于临床研究的局限性，中成药的应用尚不规范，为了更好地指导中成药治疗原发性肝癌，本文系统地梳理了相关的临床及基础研究文献，就其应用述评如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索 ①检索发表在中国期刊全文数据库(CNKI)上关于中成药治疗原发性肝癌相关的文献，检索时间为建库至2020年8月，以“中成药”“口服液”“注射液”“胶囊”“颗粒”“丸”“散”“片”与“肝癌”“肝肿瘤”“肝占位”为检索词组合；②筛选出研究频率较高的中成药，以其名称与“肝癌”“肝肿瘤”“肝占位”再次作为检索词组合，筛选出临床及基础研究文献，排除不相关文献及综述类文章，阅读全文进行分类描述。

1.2 纳入标准

1.2.1 临床研究 对照组为单用西医或联合其他疗法；观察组为在对照组基础上联合中成药或单用中成药，研究类型为随机对照试验。

1.2.2 基础研究 对照组为采用空白对照或其他制剂，或不设置对照的纯机理研究；实验组为以中成药为干预措施，作用于动物或细胞。系统评价或Meta分析。

1.3 排除标准 ①2种及2种以上中成药在联合应用过程中的疗效无法确定；②对临床无确切指导价值；③重复发表文献；④无法找到全文；⑤包含转移性肝癌病例。

1.4 数据处理 将文献导出为相应格式，经文献管理软件分析目前中成药治疗肝癌的现状(包括发文量、作者、机构、杂志、关键词等)，并统计数量，包括纳入研究、系统评价、文中分期、干预措施、结局指标等。

2 结果

2.1 数据库检索 初筛得到中成药与肝癌相关文献10 873篇，提取文章中涉及的中成药，再复筛出研究较多及临床常用的24种中成药，得到与肝癌相关的文献1 685篇，最终符合纳入标准者有826篇，见图1。由此可知，相关文献以中成药联合西医治疗为主，单用中成药的文献数量较少，其中西医又以介入治疗较多，其次为化疗、常规治疗、放疗、局部消融、手术等；2004年以来，相关文献数量整体呈上升趋势，2018年达到高峰，2019年有小幅度下降。

图1 文献发文量趋势

2.2 文献特征 表1显示，相关领域作者及机构发文量及合作网络图谱密度较低，表明合作联系关系较弱；评价指标侧重于生活质量、免疫功能、临床疗效、肝功能及安全性指标，表明未来研究仍以其为关注重点。

表1 文献分布特征

3 临床研究

目前，原发性肝癌的辨证分型尚无统一标准，原发性肝癌诊疗规范(2019年版)[4]将其分为肝郁脾虚、肝胆湿热、肝热血瘀、脾虚湿困、肝肾阴虚5个证型。在临床实践中，肝癌病情复杂，症状多变，证型难以统一，但无非是虚证、实证及虚实夹杂证。由于如今用于治疗肝癌的中成药较多，临床上尚无系统的辨证分类体系，无法以方证对应思想合理应用，故本文按照肝癌不同分期特点及中成药功效将其分为3类，即益气扶正类、攻邪类、攻补兼施类，临床可根据肝癌病情特点选用。

3.1 益气扶正类中成药 该类中成药由补气类、养血类、养阴类中药配伍而成，具有益气养血、益气养阴、补虚健脾等功效，见表2。

3.2 攻邪类中成药 该类中成药根据其主要功效不同，又分为解毒消癥类、清热祛湿类、活血消癥类、清热解毒类，主要针对肝癌进程中致病因素的治疗，如气滞、瘀血、癥积、邪毒等，见表3～6。

3.3 攻补兼施类中成药 该类中成药由益气养阴、健脾益肾、消癥散结、解毒化瘀类中药配伍而成，具有扶正固本、标本兼治的功效，见表7。

3.4 小结 中成药在原发性肝癌临床治疗中的应用广泛，对象大多为中晚期肝癌患者。在肿瘤治疗方面，中成药能缩小肿瘤面积，延缓肿瘤进展[7-8]；在生活质量方面，中成药能缓解临床症状、提高生存质量[9-10]；在生存时间方面，中成药能提高生存率、延长生存期[8,11]等；在免疫系统方面，中成药能提高机体免疫功能[12-13]；在相关生化指标方面，中成药能降低CEA、AFP、ALT、AST水平，提升白细胞水平[7,14]；在安全性方面，中成药能降低发热、肝区疼痛、呕吐、食欲减退等不良反应的发生率[11-12]。

然而，临床研究纳入的原发性肝癌患者均为中晚期，未充分考虑辨证论治；研究观察指标不统一，主次不分，大多为近期临床疗效及辅助指标，缺乏远期疗效指标及预后评估；由于临床研究的局限性，部分结局指标的结果前后矛盾；在研究设计方面，纳入研究虽为随机对照，但大部分未说明具体随机化方法，而且多数未实施盲法；文献未对临床获益的可能性因素进行分层分析，样本量较小，高质量、多中心、大样本、双盲的随机对照研究较少。因此，对有明确疗效的中成药，可进行两两比较或借助网状Meta分析来进一步明确其主要优势方向，或借助真实世界研究探究其真实临床效果，从而提高肝癌的临床精准辨治。

4 基础研究

表8显示，中成药治疗原发性肝癌的作用机制主要为抑制肝癌细胞增殖、侵袭与转移，抑制肝癌细胞生长，诱导肝癌细胞凋亡，提高机体细胞免疫功能，保护肝功能，提高生存质量，逆转耐药性等。中成药为复方制剂，各味药材之间存在相互作用关系，而且成分复杂。虽然多种途径都证明部分中成药在用于肝癌的治疗时具有很好的抗肿瘤效果，但目前相关基础研究较少，大部分品种的确切作用机制和靶点还不明确，需要借助网络药理学或系统生物学技术作深入研究，进一步明确其作用机制及靶点，从而为相关精准治疗提供理论支撑。

表2 益气扶正类中成药

表3 解毒消癥类中成药

表4 清热祛湿类中成药

表5 活血消癥类中成药

表6 清热解毒类中成药

表7 攻补兼施类中成药

表8 中成药治疗原发性肝癌的作用机制

5 讨论与展望

总结发现，中成药临床治疗原发性肝癌多建立在与西医治疗方法的联合应用。临床上肝癌病情错综复杂，肝癌分期和中医证型存在相关性。如方肇勤等[27]发现Ⅰ期肝癌证型出现率依次是气滞、气虚、血瘀和阴虚，Ⅱ期肝癌证型出现率依次是气虚、气滞、血瘀和阴虚，Ⅲ期肝癌证型出现率依次是气虚、血瘀、阴虚、气滞及水停等。临床可根据辨证结果并结合具体病情规范应用中成药。

近年来，中成药治疗原发性肝癌的研究数量整体呈上升趋势，研究质量也有提高，但依然存在一些问题，主要体现在如下方面。①临床研究虽为随机对照，但研究设计的不规范降低了检验效能，如样本量估算、随机化方法选择、盲法及分配隐藏实施、选择性偏倚等。如掌握有效控制偏倚及混杂因素的分析方法，真实世界研究也不失为一种研究设计方案的选择，需研究者权衡利弊，选择合适的设计方案。②中成药为中药复方，基础研究表明其作用机制特点是多成分、多靶点和多层次，目前尚难以系统阐释中药复方的确切效应机制,具体的作用靶点需借助现代新兴技术深入研究。③目前临床上的研究多围绕着中成药的疗效展开，中成药安全性评价同等重要，一是中成药本身应用的安全性，二是和西医常规治疗药物联合应用的安全性。因此,应同时加强对中成药的疗效及安全性研究,总结出较为可靠的循证医学证据，为药物的遴选和淘汰提供指导。④部分已上市中药注射液的药品说明描述相对简单，不良反应尚不明确，阻碍了中成药的发展。因此，迫切需要进行大样本的中成药上市后再评价来完善药品说明书，让综合性医院的临床医生也可以按照药品说明书规范用药，提高临床治疗效果。⑤中成药为复方制剂，适应症应以证候和病症结合为主，目前针对中成药适应症的研究数据相对缺乏。因此，应通过严格设计的基于大样本、多中心的前瞻性试验研究寻求高质量的循证证据，规范中成药适应症，同时为中药新药研发提供支撑。⑥中成药是在中医理论指导下应用的，医生作为实施干预的主体，其自身辨证论治的思维及医药知识的储备至关重要。因此，应加强对中医药人才的培养以及临床药师和临床医师的分工协作，提高中成药的规范化应用。⑦原发性肝癌的诊疗指南已相对完善，中医药方面相对缺乏，需要制定更加完善的中医药以及中成药治疗原发性肝癌的临床应用指南，以期为临床治疗和后续临床研究提供支撑。