罕见1型猪链球菌感染导致心内膜炎的诊治：个案报道及文献复习

李婧雯，江慧琦，刘丛勇，高敏楠，唐芳，杨艳旗

猪链球菌是一种兼性厌氧革兰氏阳性球菌，自1968年首次出现人类感染病例以来，已被认为是一种需要广泛关注的人畜共患病原体［1］。人体感染猪链球菌后主要临床表现为脑膜炎，其次是败血症、肺炎、心内膜炎。根据文献报道，在过去的50年里，人类感染病例数急剧增加，病例呈散发性，几乎均因接触猪或猪产品引起。猪链球菌是一个由异质菌株组成的复杂群体，根据细胞表面的荚膜多糖可分为35种血清型，其中2型猪链球菌血清被认为是致病性最高的、最常见的人类感染菌株，而1型猪链球菌血清所致人类感染的病例鲜有报道，因1型菌株感染后导致心内膜炎的病例尚未见文献报道［2-6］。以下总结一例1型猪链球菌致感染性心内膜炎患者的诊治经过，并复习相关文献。

1 病例资料

患者为52岁男性，职业厨师。因反复发热、心悸一个月入院，体温呈弛张热，最高可达39.5℃，伴畏寒、大汗、肌肉酸痛，偶尔流涕，无胸痛、胸闷，无头晕，头痛。发病以来体重下降约2.5 kg。入院查体：体温36.4℃，心率84次/分，呼吸频率20次/分，血压121/66 mmHg，体重81.5 kg。神志清楚，肺部可闻及散在湿啰音，胸骨左缘第四肋间可闻及全舒张期X/VI级高调哈气样递减型杂音，四肢肌肉张力正常，未引出病理反射征。未见Janeway损害和Osler结节。血培养及药敏采用常规的CPR扩增法进行检验，结果显示：猪链球菌1型感染，对青霉素、红霉素、头孢噻肟、利奈唑胺、万古霉素敏感；对四环素、克林霉素、左氧氟沙星耐药。心脏超声显示：左房、左室增大。升主动脉及主肺动脉增宽；主动脉瓣呈二叶，瓣上见一中等回声团块附着（大小约20 mm×12 mm），并随瓣叶启闭而甩动至左室流出道，瓣叶开放受限、对合不拢，致主动脉瓣重度关闭不全。诊断为感染性心内膜炎。患者无牙齿疼痛，无外伤手术史，无其它病史，未曾接触活家畜。被问及生猪肉接触史时，患者因职业关系，常接触生猪肉，出现发热的五个月前处理螃蟹时不小心被螃蟹钳夹手指致皮肤轻微破损，徒手带伤继续处理生猪肉，发病一周后曾到当地医院就诊。

术前应用美罗培南1g q12h和万古霉素1g q12h静脉输注抗感染治疗，并密切观察感染指标变化，应用抗生素后，病人的感染指标的改变是以白细胞升高、中性粒细胞升高并伴随C反应蛋白升高为特征，淋巴细胞、单核细胞、降钙素原未见明显升高。白细胞总数最高为25.95×109·L-1，中性粒细胞百分比最高为95%，均出现在入院后第二天，N段脑钠肽体为989.9 pg/mL，轻度升高；红细胞沉降率为76 mm/h，轻度升高；总甲状腺素为149.2 nmol/L，轻度升高；纤维蛋白原4.87 g/L，轻度升高；凝血因子Ⅶ活性75.1%，轻度降低；凝血因子Ⅻ活性35.7%，显著降低。常规请口腔科检查未发现龋齿，近一年无静脉用药史。术前行胸部CT、冠状动脉CTA、心电图及全腹部超声检查，检查结果显示：肺部轻微炎症，冠状动脉未见明显狭窄，腹部脏器未见明显异常。

完善术前准备后患者在全麻、体外循环下接受主动脉瓣生物瓣膜置换术（AVR），术中可见主动脉瓣左右冠瓣融合呈二叶化改变，瓣叶溃烂，致瓣膜关闭不全。切除病变瓣膜，应用常规间断缝线技术，植入23 mm Edward Perimount生物瓣。术中切除的瓣膜及赘生物病理检查显示，瓣膜组织部分变性、坏死，伴钙化，并见赘生物附着（图1）。

图1 术中切除瓣膜及赘生物（HE染色100×）

术后患者血流动力学指标稳定，恢复顺利，继续原抗感染治疗方案并监测感染指标变化：白细胞总数曾一过性轻度升高，波动于7×109·L-1~11×109·L-1C反应蛋白一过性增高，中性粒细胞百分比未见明显异常。术后复查心脏彩超结果显示瓣膜功能良好，心脏收缩功能恢复良好，伤口愈合良好，顺利出院。术后共完成四周抗感染治疗。

2 讨论

根据覆盖在细菌细胞表面的荚膜多糖，猪链球菌可分为35种血清型［2］，其中2型导致人感染报道最多，也是致病性最高的血清型［3-6］，血清型1、4、14和16感染可导致严重的疾病，但报告的病例少于血清型2［7］。1型猪链球菌感染后导致心内膜炎的病例尚未见报道。以往的研究显示，猪链球菌在宿主中定植、入侵和传播的独立相关因素众多，均可进一步导致局部感染和/或系统性疾病。目前毒力相关因子的研究主要集中在鼠氨酸酶释放蛋白（MRP）、细胞外因子（EF）和霉素（SLY）。这些毒力因子可以产生生物膜。生物膜的产生使微生物成为持久的定植者，并抵抗宿主免疫系统的清除。然而，猪链球菌的生物膜形成与发病机制之间的关系尚不清楚［8］。猪链球菌不同亚型之间毒力因子差别尚未见详细报道。

猪链球菌的鉴定相对较难，因其在培养过程中易出现α⁃溶血，容易误诊为酸链球菌、前庭链球菌或血链球菌［9，10］。对这些微生物的错误识别可能导致无法正确诊断猪链球菌感染。猪链球菌对青霉素或头孢菌素敏感。对四环素和大环素的耐药性很常见，但多重耐药的病例很少［11］。目前，细菌生物膜的广泛存在是导致细菌多重耐药性、毒性增加和慢性感染的主要原因之一。因此，针对细菌生物膜开发的疫苗或抗菌策略具有巨大的应用潜力。了解调控猪链球菌生物膜形成的基因和因素对于寻找有效的药物靶点至关重要。LuxS/ai⁃2介导的QS系统是参与生物膜形成的关键系统，其中AI⁃2与生物膜之间的关系特别值得关注。据报道，调节luxS的表达会减少AI⁃2的产生，而AI⁃2会间接影响生物膜的形成［12］。此外，luxS的缺失和过表达调控了生物膜的形成，而pfs则参与了AI⁃2的产生和生物膜的形成的调控［13］。这些结果为猪链球菌2型生物膜的研究奠定了基础。另外目前已经证实，多种酶（如ATP酶、免疫球蛋白降解酶、NADH氧化酶、核酸酶、肽基异构酶PrsA等）参与了猪链球菌的发病机制。还有一些酶虽然不是感染的独立相关因素但依旧在细菌生理中发挥重要作用［4，6，14，15］。另外，猪链球菌已经进化出了多种机制来逃避宿主的防御。致病蛋白，如烯醇化酶、双组分调节系统、h因子结合蛋白等致病和毒力因子，通过逃避宿主吞噬、活性氧（ROS）、补体介导的免疫破坏等，促进免疫逃逸。SS2可以防止中性粒细胞胞外陷阱（NET）的形成，避免被猪中性粒细胞捕获，并通过IgA1水解酶和IgM蛋白酶瓦解宿主免疫球蛋白［16］。这些进展为研制抗猪链球菌感染相关药物提供新思路。对于猪链球菌感染导致心内膜炎的患者在未应用抗生素前多次进行血培养，明确病原菌并根据药敏结果及时准确应用抗生素控制感染十分关键。在本文所描述的病例中，Suis I从患者手指皮肤破开进入组织后，该菌的生物学特征包括细菌胞膜的结构、所产生的酶及毒素在细菌定植、侵入、瓣膜损毁、及逃避人体免疫系统的杀灭等一系列致病过程中起重要作用。

图2 术前、术后胸部CT结果

图3 术前、术后心脏彩超结果

1968年，丹麦报告了第一例人类猪链球菌感染病例，随后越来越多的国家报告了这种感染病例［1］。由于猪链球菌的生活环境的限制，除1998年和2005年曾在中国集中暴发的两次疫情外，由猪链球菌引起的感染病例通常呈散发性［17］。人类感染猪链球菌的两种主要途径为皮肤破损和食用污染的猪肉副产品，与猪或生猪肉有密切接触史的特定职业群体猪链球菌感染的风险高。当皮肤受到损伤（即使是轻微和看不见的破损）后，创口暴露于携带猪链球菌的猪和生猪肉时，病原体可以透过皮肤屏障直接进入血液，引起血源性感染［18］。中国报道的感染者以皮肤屏障破损导致感染居多［14，19］。另外一种感染途径是经胃肠道黏膜进入血液循环导致感染。尚未见1型猪链球菌感染导致感染性心内膜炎的报道。本病例感染途径符合文献报道的主要感染方式，且发病隐匿，潜伏期长，与细菌胞膜的免疫逃逸有关，发病后进展迅速，血培养易和其它链球菌混淆。故对此种人畜共患菌种提高认识，严格把控抗生素应用原则，掌握血培养知识和操作，避免服食生猪肉，特殊易感职业人群接触病猪或猪肉时佩戴手套很有必要。

3 总结

1型猪链球菌主要感染源是猪和猪肉产品，感染途径是皮肤破损或经胃肠道黏膜进入血液循环，因此，皮肤破损后避免接触生肉，避免食用生肉，注意生熟分开。全面掌握细菌培养知识和操作，严格执行抗生素应用原则，可提高该菌细菌培养阳性率；正确使用抗生素可提高感染后的治愈率。1型猪链球菌感染后导致心内膜炎发病隐匿，但发病后病情进展迅速，如未能及时治疗，重症率及病死率高。该菌感染后导致感染性心内膜炎伴瓣膜结构损害时应及时手术治疗。