乳腺癌辅助化疗后预防性使用乙二醇化重组人粒细胞刺激因子的成本效果分析和对生活质量的影响

陈玩娜，梁小立，张展强，徐荷洋，林勃，张兆禧，禹菊，郑亮，黄津耀，张景，陆漪琳，黄佳泳，李瑞霞，李杰，吕伟明*

乳腺癌是世界范围内发病率最高的恶性肿瘤之一，也是导致女性死亡最多的恶性肿瘤［1，2］。化疗是乳腺癌治疗的重要组成部分，乳腺癌常用化疗方案包括EC⁃T方案、TC方案、TCb方案等。中性粒细胞减少是乳腺癌化疗最常见的副反应之一，既往研究表明乳腺癌常用化疗方案发生3、4度中性粒细胞减少的比例为10%~20%［3，4］。重度中性粒细胞减少可能影响化疗按时、足量用药，影响患者预后。既往研究表明，0.6%~16.2%的乳腺癌化疗周期因中性粒细胞减少而延迟，4.6%~34%的化疗因此减少剂量［5，6，7］。严重中性粒细胞减少也有导致严重感染的风险，可危及患者生命［8］。对中性粒细胞减少的预防和治疗是乳腺癌化疗管理的重要一环，常用药物包括重组人粒细胞刺激因子（rhG⁃CSF）和聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG⁃rhG⁃CSF）。PEG⁃rhG⁃CSF的药理作用与rhG⁃CSF相同，都是与造血细胞表面受体结合，刺激造血细胞增殖、分化、定型与成熟功能细胞活化。与rhG⁃CSF相比，PEG⁃rhG⁃CSF血浆清除率显著降低，半衰期更长，药效更持久［9］，已被广泛用于化疗后粒细胞减少的一级预防［10］。既往研究表明，PEG⁃rhG⁃CSF预防性应用可明显降低化疗后重度粒细胞减少的风险［10，11］。我科临床经验提示，预防性使用PEG⁃rhG⁃CSF可明显降低重度中性粒细胞减少发生率和化疗延迟率，减少患者化疗间期就诊次数及各种相关费用，提高患者依从性，但相关结论尚未经临床研究证实。本研究是一项前瞻性队列研究，探究乳腺癌辅助化疗后是否使用PEG⁃rhG⁃CSF对化疗间期中性粒细胞减少情况、就诊相关成本费用以及生活质量的影响。

1 材料与方法

1.1 一般资料

本研究是一项前瞻性队列研究，研究队列纳入2020年9月至2021年2月中山大学附属第一医院进行乳腺癌术后辅助化疗的患者，纳入标准包括：①年龄≥18周岁，女性；②已完成乳腺癌手术，病理诊断为浸润性乳腺癌；③正在接受辅助化疗过程中（本次化疗结束后至少还需接受一次化疗），未见复发表现（定义为“术后未满3月”或“前次影像学评估未见复发病灶且血清CEA＜5μg/L、CA125＜35 U/mL、CA15⁃3＜35 U/mL”）；④凝血功能正常，无血液系统疾病；⑤化疗前白细胞计数≥4.0×109/L、中性粒细胞绝对计数≥2.0×109/L；⑥心脏、肝、肾功能正常；⑦有正常读写能力，可配合完成随访，自愿签署知情同意书。排除标准包括：①合并严重内科疾病或器官功能不全（如严重心、肝、肾功能障碍）；②对PEG⁃rhG⁃CSF过敏；③既往接受过造血干细胞移植或器官移植；④怀孕或哺乳期女性；⑤存在难以控制的感染；⑥不符合研究规定使用的PEG⁃rhG⁃CSF种类、途径和时间；⑦依从性差，无法按规定时间复查，无法完成所需调研项目。本研究规定的PEG⁃rhG⁃CSF为新瑞白（聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液）（齐鲁制药，国药准字S20150013），给药时间为化疗结束后24~48小时。纳入的患者是否接受PEG⁃rhG⁃CSF以及具体使用剂量由主管医师和患者决定，研究者不做干预。每个患者只纳入一个化疗周期，根据是否使用PEG⁃rhG⁃CSF将研究队列分为PEG⁃rhG⁃CSF组和对照组。本研究已获得中山大学附属第一医院临床科研和实验动物伦理委员会批准（伦理批件号：伦审［2019］381号），并于中国临床试验注册中心进行前瞻性研究注册（注册号：ChiCTR2000037800）。

1.2 随访方式

研究者所在科室有统一的化疗后随访方法，具体为：化疗后5~7天查血常规，如果中性粒细胞计数正常，则下次化疗前3天内再次复查血常规；如果复查期间出现中性粒细胞减少，则是否使用rhG⁃CSF治疗及复查时间由接诊医生决定；化疗前3天内再复查血常规。患者本次化疗结束离院前签署同意书并纳入研究，离院时研究者进行随访宣教，要求保留化疗间期各项检查检验报告、病历资料及相关费用收据以备核查。患者在本周期随访期间在成本效果报告表中实时登记复查时间、血常规结果、费用及相关陪护情况化疗后10天研究者通过纸质版问卷、邮件、微信等形式予《乳腺癌生命质量测定量表FACT⁃B中文版（V4.0）》问卷调查，报告生活质量。对未能24小时内完成问卷的患者，研究者再次发放问卷进行提醒，共三次问卷提醒为上限。所有纸质版报表于下次化疗时进行回收。

《乳腺癌生命质量测定量表FACT⁃B中文版（V4.0）》是美国结局研究与教育中心乳腺癌生活质量评价量表，广泛应用于乳腺癌患者生活质量研究。此量表包含5个领域，共36个条目；5个领域分别是生理状况、社会/家庭状况、情感状况、功能状况、附加关注，分别由若干条目的评分相加得到，5个领域得分相加即得总分，分数越高，生活质量越好。本研究使用的是万崇华等学者介绍的汉化版本［12］。

1.3 基线和评价指标

收集和分析的基线特征包括患者年龄、是否绝经、月收入和化疗方案，通过病历系统收集。效果的评价指标包括重度中性粒细胞减少发生率、是否延迟化疗。本研究的主要终点是重度中性粒细胞减少发生率，其他指标为次要终点。重度中性粒细胞减少定义为血常规检查提示中性粒细胞绝对值＜1.0×109/L且伴有发热（口腔温度≥38℃）或中性粒细胞绝对值＜0.5×109/L，化疗间期任意时间出现一次重度中性粒细胞减少即认为发生。延迟化疗定义为上次化疗结束至下次化疗开始的时间间隔超过21天，是否推迟化疗时间由主管医师根据化疗前3天内血常规结果和患者其他情况综合评估后决定。成本的评价指标包括化疗间期就诊次数及挂号费、误工天数及误工费、就诊陪人个数、使用PEG⁃rhG⁃CSF数量及费用、使用rhG⁃CSF数量及费用、验血常规次数及费用、注射法、交通费，通过随访收集。针对总费用和重度中性粒细胞减少发生率、是否延迟化疗计算增量成本效果比（incremental cost benefit ratio，ICER），定义为（PEG⁃rhG⁃CSF组总费用（元）⁃对照组总费用（元））/（对照组重度中性粒细胞减少发生率（%）⁃PEG⁃rhG⁃CSF组重度中性粒细胞减少发生率（%））、（PEG⁃rhG⁃CSF组总费用（元）⁃对照组总费用（元））/（对照组延迟化疗发生率（%）⁃PEG⁃rhG⁃CSF组重度中性粒细胞减少发生率（%）），表示使用PEG⁃rhG⁃CSF每减少1%的重度中性粒细胞减少/延迟化疗发生率需增加多少费用。生活质量通过《乳腺癌生命质量测定量表FACT⁃B中文版（V4.0）》进行测定，指标包括36个条目、5个领域得分及总分。

1.4 统计方法

针对主要研究终点，拟采用卡方检验进行优效性检验，预计PEG⁃rhG⁃CSF组患者占患者总数的75%，PEG⁃rhG⁃CSF组发生重度中性粒细胞减少的风险10%，对照组发生重度中性粒细胞减少的风险是25%，自由度为1，设定α=0.05，β=0.2，计算所需样本量为221，为保证失访率在20%时仍有足够样本量，设定样本量为280。连续变量用均数±标准差（）描述，使用t检验进行两组均数比较的假设检验。分类变量用数量（%）描述，使用卡方检验或Fisher精确检验进行两组比较的假设检验。使用logistic回归模型校正混杂因素（年龄、是否绝经、月收入、单药/联合化疗）探究PEG⁃rhG⁃CSF对效果评价指标和生活质量的影响。使用线性回归模型校正混杂因素（年龄、是否绝经、月收入、单药/联合化疗）探究PEG⁃rhG⁃CSF对成本评价指标和生活质量的影响。双侧检验P<0.05被认为差异有统计学意义。使用R version 4.0.3进行统计分析，pwr程序包用于计算样本量。

2 结果

2.1 患者基线特征

本研究共纳入280例患者，其中24例患者随访时无法准确提供血常规结果、化疗间期相关费用等信息，分析时予排除。共256例患者纳入分析，其中251人完成生活质量的随访。纳入患者中PEG⁃rhG⁃CSF组193例，对照组63例。两组患者的基本资料见表1。PEG⁃rhG⁃CSF组化疗方案以EC方案为主（占比55.4%），对照组单药T方案、TC方案较多。与对照组相比，PEG⁃rhG⁃CSF组患者未绝经的比例更高，重度中性粒细胞减少高风险方案比例更高，年龄、月收入无明显差异。

表1 两组患者基线特征及比较

2.2 成本效果分析

两组效果指标和成本指标的结果见表2。PEG⁃rhG⁃CSF组重度中性粒细胞减少发生率（9.3%vs.20.6%，P=0.030）和延迟化疗的发生率（5.2%vs.15.9%，P=0.010）均明显低于对照组。PEG⁃rhG⁃CSF组化疗间期就诊次数（2.31次vs.4.40次，P<0.001）及挂号费（25.89元vs.48.87元，P<0.001）、验血次数（2.27次vs.5.19次，P<0.001）及费用（43.08.12元vs.99.78元，P<0.001）、补充rhG⁃CSF数量（0.45支vs.2.4支，P<0.001）及药费（13.13元vs.72.62元，P<0.001）和注射费（33.95元vs.53.80元，P<0.001）、路费（421.58元vs.843.81元，P=0.04）均明显少于对照组，但PEG⁃rhG⁃CSF费用较高（1149.27元），总费用较高，差异没有统计学意义（2102.95元vs.1816.85元，P=0.31）。通过使用PEG⁃rhG⁃CSF，每降低1%重度中性粒细胞减少发生率，需增加总费用25.32元，每降低1%延迟化疗发生率，需增加总费用24.45元。校正年龄、是否绝经、月收入和单药/联合化疗后，仍可见使用PEG⁃rhG⁃CSF降低重度中性粒细胞减少（OR=0.26，P=0.005）和延迟化疗的风险（OR=0.21，P=0.006），明显减少除PEG⁃rhG⁃CSF之外的费用，但总费用稍增加，差异无统计学意义（表3）。

表2 两组效果、成本及比较

表3 多因素回归模型校正混杂因素后PEG⁃rhG⁃CSF对效果、成本指标的影响

2.3 两组生活质量比较

两组生活质量的结果见表4。PEG⁃rhG⁃CSF组在生理状况中GP1（我精力不济）、GP2（我感到恶心）、GP5（治疗的副作用让我感到不舒服）、GP6（我觉得病了）条目、生理状况总分、社会/家庭状况中GS4（我和家人已能正视我患病这一事实）条目得分优于对照组（P<0.05），在生理状况中GP3（因为我身体不好，我满足不了家庭的需要）、GP4（我感到疼痛）条目得分低于对照组（P<0.05）。其余条目和总分在两组间的差异无统计学意义。校正年龄、是否绝经、月收入和单药/联合化疗后，两组有统计学差异的条目不变（表5）。

表4 两组生活质量及比较（±s）

表4 两组生活质量及比较（±s）

注：t检验用于两组比较

生理状况GP1 GP2 GP3 GP4 GP5 GP6 GP7社会/家庭状况GS1 GS2 GS3 GS4 GS5 GS6 GS7情感状况GE1 GE2 GE3 GE4 GE5 GE6功能状况GF1 GF2 GF3 GF4 GF5 GF6 GF7附加关注B1 B2 B3 B4 B5 B6 B7 B8 B9总分对照组（n=62）16.79±5.3 1.89±0.91 2.49±1.01 2.95±1.09 3.16±1.13 1.6±1.12 1.84±1.23 2.9±1.14 18.85±6.19 1.87±1.42 3.44±1.05 2.47±1.48 3.26±1.14 2.52±1.3 3.33±1.13 1.44±1.48 16.9±4.36 3.13±1.06 0.9±1.34 3.56±0.82 3.16±1.16 3.23±1.01 2.97±1.21 14.26±7.7 2.03±1.33 1.82±1.36 1.83±1.5 2.72±1.39 2.13±1.48 1.73±1.42 2.2±1.36 23.37±5.64 3.29±1.03 3.3±1.11 3±1.26 0.52±0.82 2.03±1.53 2.88±1.45 2.7±1.43 3.28±1.18 2.27±1.39 90.47±18.85 PEG⁃rhG⁃CSF组（n=189）19.94±6.06 3.09±1.05 3.29±1.07 2.5±1.34 2.71±1.39 2.68±1.3 2.84±1.28 2.79±1.16 19.82±4.91 1.78±1.31 3.61±0.8 2.57±1.4 3.59±0.78 2.62±1.37 3.47±0.98 1.44±1.37 16.61±4.4 2.91±1.13 1.17±1.36 3.53±0.82 2.84±1.13 3.15±1.09 2.99±1.13 13.37±6.42 1.74±1.24 1.74±1.35 1.8±1.4 2.73±1.18 1.81±1.37 1.43±1.31 2.13±1.32 23.2±5.31 3.18±1.05 2.96±1.23 3.03±1.26 0.55±0.93 2.15±1.52 2.95±1.33 2.62±1.33 3.35±1.01 2.36±1.32 92.93±16.95 P值<0.001<0.001<0.001 0.01 0.01<0.001<0.001 0.51 0.27 0.66 0.24 0.62 0.04 0.62 0.39>0.99 0.66 0.18 0.18 0.84 0.06 0.62 0.9 0.41 0.13 0.69 0.87 0.96 0.14 0.14 0.74 0.84 0.47 0.05 0.89 0.82 0.61 0.74 0.69 0.70 0.64 0.37

表5 多因素线性回归模型校正混杂因素后PEG⁃rhG⁃CSF对生活质量的影响

3 讨论

本研究表明，乳腺癌辅助化疗后预防性使用PEG⁃rhG⁃CSF可有效减少重度粒细胞减少和延迟化疗的发生率，提高生活质量，并且总相关费用增加不明显，成本增量/效果增量较低。因此，乳腺癌辅助化疗后预防性使用PEG⁃rhG⁃CSF不失为一种更优的策略。

既往研究表明，预防性使用PEG⁃rhG⁃CSF可降低重度粒细胞减少和延迟化疗的发生率［3，7，13-15］；本研究进一步证实了此结论。中性粒细胞减少性发热可显著减少乳腺癌相对化疗剂量［7］，而相对化疗剂量与预后关系密切［16］，因此预防性使用PEG⁃rhG⁃CSF可能间接改善乳腺癌预后。本研究还发现，预防性使用PEG⁃rhG⁃CSF可改善乳腺癌辅助化疗后生活质量，主要体现在生理状况方面的“我精力不济”“我感到恶心”“治疗的副作用让我感到不舒服”“我觉得病了”条目。使用PEG⁃rhG⁃CSF有效减少了患者就诊次数和rhG⁃CSF的使用，减少了多次使用rhG⁃CSF的不良反应和旅途劳累，可能是改善生活质量的原因。需要注意的是，预防性使用PEG⁃rhG⁃CSF降低了“我感到疼痛”条目生活质量，即加重了患者疼痛症状。这可能和PEG⁃rhG⁃CSF促进造血导致的骨痛不良反应有关。

本研究发现，虽然PEG⁃rhG⁃CSF价格较高，但减少了抽血化验次数和使用rhG⁃CSF数量，进而减少了挂号费、交通费、验血费、rhG⁃CSF费、注射费等众多相关费用，因而总费用增加不明显，每减少1%的重度粒细胞减少和延迟化疗的发生率仅需增加25元左右花费。结合较低的重度粒细胞减少和延迟化疗的发生率，可认为预防性使用PEG⁃rhG⁃CSF是一种既安全又经济的乳腺癌辅助化疗管理方式。

本研究显示的PEG⁃rhG⁃CSF疗效与既往研究结论相符合，为PEG⁃rhG⁃CSF的有效性提供了新的证据［3，10，13-15，17］。在成本效果分析方面，与其他基于假设人群统计模型的研究不同，本研究基于真实世界前瞻性队列；并且考虑我国国情和用药现状，对PEG⁃rhG⁃CSF、rhG⁃CSF使用剂量等不设定严格的纳入排除标准，所得结果结论更加贴近现实，准确可靠。本研究纳入的PEG⁃rhG⁃CSF组患者用药剂量多为3 mg，这可能与药品价格和我国患者总体经济条件有关；本研究结果也一定程度上说明了3 mg用量的效果和性价比。本研究的不足在于研究性质的非干预性，由于是否使用PEG⁃rhG⁃CSF由主管医师和患者决定，研究者不做干预，因此组间患者特征不平衡，虽然多因素分析校正后的结论依然稳定，但对比分析不能完全排除混杂因素的影响。

目前PEG⁃rhG⁃CSF价格仍较高，结合目前药品集采政策，其价格有望进一步降低，预防性使用PEG⁃rhG⁃CSF可能同时实现提高效果和降低成本。

综上所述，乳腺癌辅助化疗后预防性使用PEG⁃rhG⁃CSF，可有效减少重度粒细胞减少和延迟化疗的发生率，提高生活质量，性价比高。乳腺癌辅助化疗后预防性使用PEG⁃rhG⁃CSF是一种经济有效的策略。