FOLFOX-肝动脉灌注化疗联合靶向及免疫治疗巴塞罗那临床肝癌C期肝细胞癌

王雅静，徐竟益，刘 影，任志忠，王天霄，汪桠琴，张跃伟*

(1.清华大学临床医学院，北京 100084；2.清华大学附属北京清华长庚医院肝胆胰中心，北京 102218；3.山东大学齐鲁医学院第二医院肝胆外科，山东 济南 250033)

85%肝细胞癌(hepatocellular carcinoma， HCC)确诊时已为中晚期,多无法手术切除，患者中位生存时间仅为6～10个月[1-3]；对其中12%～32%合并门静脉癌栓(portal vein tumor thrombus， PVTT)[4]者应以索拉非尼作为标准治疗方案，但单药治疗后患者中位总生存期(overall survival， OS)仅 3.1～6.0个月[5-6]，肝动脉灌注化疗(hepatic artery infusion chemotherapy， HAIC)可为伴血管侵犯及肝外转移者明显获益[7]。以FOLFOX(奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、叶酸)-HAIC治疗HCC肿瘤反应率及患者生存率均较好[8]；联合靶向药物[9]及程序性死亡蛋白-1(programmed cell death protein-1， PD-1)治疗不可切除HCC具有明显优势[10]。本研究观察FOLFOX-HAIC联合靶向及免疫治疗用于巴塞罗那临床肝癌(Barcelona clinic liver cancer， BCLC)-C期HCC的疗效及其安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2019年1月—2021年9月21例于清华大学附属北京清华长庚医院接受HAIC+靶向及免疫治疗的BCLC-C期HCC患者，男20例，女1例；年龄37～69岁，平均(55.4±11.2)岁；东部肿瘤协作组评分为1分10例、2分11例；Child-Pugh肝功能A级8例、B级13例；其中19例乙型肝炎病毒阳性；谷草转氨酶(glutamic-oxaloacetic transaminase， GOT)为46.70(28.65，63.65)U/L，谷丙转氨酶(glutamic-pyruvic transaminase， GPT)为57.60(42.30，87.35)U/L，总胆红素(total bilirubin， TBIL)为(22.56±2.21)mmol/L，白蛋白(37.47±1.16)g/L，甲胎蛋白(α-fetoprotein， AFP)为363.00(61.60，14 701.61)μg/L，异常凝血酶原Ⅱ(protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ， PIVKA-Ⅱ)为2 347.96(140.56，26 162.92)mAU/ml。21例均为多发HCC，病灶平均直径(74.71±7.96)mm，其中16例伴肝外转移；PVTT分型为VP1～2型8例、VP3型8例、VP4型5例；部分患者既往曾接受TACE、放射及靶向治疗等，其中10例为TACE后复发或抵抗，5例靶向药物治疗后进展，3例放射治疗后复发，2例于同时接受放射、靶向及免疫治疗后进展。纳入标准：①经病理学确诊HCC，上腹部增强CT或增强MRI资料完整，BCLC-C期；②Child-Pugh肝功能为A/B级；③根据改良实体瘤疗效评价标准(modified response evaluation criteria in solid tumors， mRECIST)确定至少1个病灶可测量；④胆红素水平≤2倍正常上限。排除标准：①术后复发接受治疗；②HAIC或靶向免疫治疗不规律；③临床资料不完整。

1.2 治疗方案

1.2.1 HAIC 以Siemens Artist zeeⅢ biplane数字减影血管造影机为引导设备。局麻下以Seldinger技术穿刺右侧股动脉，置入动脉鞘，引入5F RH导管行腹腔干动脉造影，根据肿瘤供血情况，采用以奥沙利铂为基础的FOLFOX-HAIC化疗方案行HAIC：奥沙利铂每日50 mg输注2 h，予1～3日；5-氟尿嘧啶每日1.5 g输注12 h，予1～3日；亚叶酸钙每日300 mg输注2 h，予1～3日。间隔3～8周行1个周期化疗，直至肝内病变完全缓解(complete response， CR)、疾病进展(progressive disease， PD)或出现药物不耐受。采用美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(5.0版)评估治疗期间不良事件；根据欧洲肿瘤医学会临床实践指南[11]对免疫相关不良事件进行诊断、治疗和随访。

1.2.2 靶向治疗 对既往未服用靶向药物者，在HAIC治疗前1～4周予口服仑伐替尼或索拉非尼，仑伐替尼每日4 mg，索拉非尼200 mg，2次/日；若无法耐受，则改为口服阿帕替尼或瑞戈非尼，阿帕替尼每日250 mg，瑞戈非尼每日80 mg，根据患者耐受情况适当调整剂量。若因酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor， TKI)不良事件而中止治疗，当不良事件恢复至1～2级时可继续口服TKI。

1.2.3 免疫治疗 于HAIC治疗周期内予静脉输注免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors， ICI)PD-1抑制剂信迪利单抗200 mg/卡瑞丽珠单抗200 mg/特瑞普利单抗240 mg，每3周1次；遇疾病进展或出现肝功能损害时则停药，继续行HAIC及靶向治疗。

1.3 疗效评价 每2个周期HAIC后复查增强CT或MRI，根据mRECIST评价治疗效果；复查血常规、肝功能、AFP及PIVKA-Ⅱ等。记录患者OS、无进展生存期(progression free survival， PFS)、总缓解率(overall response rate， ORR)及疾病控制率(disease control rate， DCR)。

1.4 统计学分析 采用SPSS 27.0统计分析软件。以中位数(上下四分位数)表示不符合正态分布的计量资料，采用Wilcoxon符号秩和检验比较治疗前后AFP、PIVKA-Ⅱ差异。应用Kaplan-Meier生存曲线估算中位OS及PFS。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

治疗2个周期后， AFP中位水平为184.07(9.45，7 147.93)ng/ml，PIVKA-Ⅱ中位水平为289.99(33.35，2 893.90)ng/ml，均较治疗前明显降低(Z=-3.883、-3.549，P均<0.001)。

2.1 生存评价 治疗3个月后，ORR、DCR分别为57.14%(12/21)和95.24%(20/21)。共随访4～33个月、中位时间15个月，期间13例因肿瘤进展死亡，患者中位OS为11.0[(95%CI(6.47，15.52)]个月，中位PFS为5.0[95%CI(4.23，5.76)]个月。见图1、2。

图1 患者女，64岁，HCC A～C.治疗前腹部轴位增强CT图(A)示肝内137 mm×70 mm×70 mm占位累及Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ段，侵犯肝左、肝中静脉及门静脉左支(B，箭)，造影图(C)示团块状肿瘤染色及条带状静脉癌栓染色，主要由肝左动脉供血； D～F.治疗2个周期后，增强CT图(D)示肿瘤体积缩小为54 mm×86 mm×47 mm，呈不均匀强化，肝中静脉显影(E，箭)，造影显示肿瘤染色较前减少(F)； G～I.4个周期治疗后，增强CT图(G)示肿瘤体积55 mm×30 mm×36 mm，可见肝中、肝左静脉及门静脉左支(H，箭)，造影见肿瘤染色消失(I)

图2 接受FOLFOX-HAIC联合靶向及免疫治疗的BCLC-C期HCC患者生存曲线 A.OS； B.PFS

2.2 安全性和耐受性 治疗期间常见1～2级不良事件包括AST升高、TBIL升高、乏力；免疫相关不良事件包括急性糜烂性胃炎、甲状腺功能减退、高血压及手足综合征等，见表1。16例出现3级不良事件，其中1例发生免疫相关性肺炎并死于全身多器官脏器衰竭，其他15例不良事件均于下一治疗周期前恢复。

表1 FOLFOX-HAIC联合靶向、免疫治疗BCLC-C期HCC不良事件 [例(%)，n=21]

3 讨论

TKI治疗晚期HCC后患者PFS约3.6个月，长期生存获益少[12]；KEYNOTE-524 Ⅰb期研究中，免疫联合TKI治疗不可切除初治肝癌的PFS为8.6个月[13]。HAIC联合免疫治疗大体积、多发肝内HCC可使患者获益[14]，但伴门静脉癌栓及肝外转移者并无明显生存获益[15-16]。UESHIMA等[7]对2 006例HCC患者进行分层对照研究，发现HAIC可为已发生血管侵犯及肝外转移的HCC患者带来显著生存获益。HAIC联合靶向治疗不仅可明显提高PFS和OS，也是治疗BCLC-C期HCC的潜在一线方案[17]。仑伐替尼联合帕博立珠单抗治疗BCLC-B/C期HCC具有一定效果[16]。对比单药，HAIC联合仑伐替尼、特瑞普利单抗可为晚期HCC患者带来显著生存效益，而毒性反应在可接受范围内，联合治疗后，初治且不伴PVTT的HCC患者的中位PFS达11.1个月[9]。LIU等[18]报道，HAIC联合靶向及免疫治疗初治晚期HCC同样安全、有效。

以索拉非尼和仑伐替尼作为一线治疗用于不伴PVTT或肝门部转移的晚期HCC后，患者PFS为3.6～7.4个月[12，19-20]；而TKI不适用于肝功能较差者。PD-1或PD-L1抗体是治疗晚期HCC的二线方法，ORR较低而完全缓解率极低，PD-1抑制剂治疗晚期HCC的PFS约2.1个月[21]。联合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗于2021年成为首个生存率优于索拉非尼的方案，并已作为治疗不可切除HCC的新一线标准方案[10，22]。仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗初治晚期肝癌后患者OS长达22个月[23]。HAIC联合靶向、免疫治疗不伴肝外转移的BCLC-C期HCC特别是对伴血管侵犯的晚期HCC[7]也显示出良好的安全性和有效性[9，14，18]。

HCC伴PVTT、肝门部转移多不能耐受全身化疗或确诊时已失去手术机会，伴PVTT者预后更差[5]；而反复抗肿瘤治疗可能加重肝功能损伤或使肝储备功能下降。HAIC中，奥沙利铂可直接激活肿瘤微环境中的抗原表达及T细胞功能；TKI为多靶点酶抑制剂，在抑制血管内皮生长信号通路的同时增强PD-1抑制剂效果。HAIC联合免疫及TKI可提高BCLC-C期HCC伴PVTT/肝门部转移患者部分缓解率。免疫、靶向治疗可进一步清除残留病灶，使患者获得生存获益。本研究发现，HAIC联合ICI及TKI治疗后，ORR、DCR分别为57.14%和95.24%，与既往研究[21]相比提高了ORR(57.14%vs. 26.5%)。

本组随访4～33个月，中位时间15个月，患者中位OS为11.0个月、中位PFS为5.0个月，远低于上述报道，与本组病例均伴PVTT(其中76.19%伴肝外转移)，且大部分为TACE抵抗或放疗、靶向治疗后复发或进展有关；而所获PFS与既往研究[5]相近。治疗期间1例因免疫性肺炎致重症感染，后死于多脏器衰竭，但多数不良反应可控，且停药后或下一治疗周期前均可好转，提示HAIC联合靶向及免疫治疗晚期HCC安全且可耐受。

综上，HAIC联合靶向及免疫治疗BCLC-C期HCC安全、有效。但本研究样本量小，且为单中心、回顾性研究，有待加大样本、开展多中心前瞻性研究进一步观察。