多中心多学科团队疑难病例讨论第9例：间断肢体乏力3年余

时间地点2022年9月9日，北京大学第一医院

病例来源北京大学第一医院儿科

1 住院病史报告(北京大学第一医院儿科神经内科魏翠洁)

患儿男，14岁11月，主因“间断肢体无力3年4月，发热4周”，于2022年3月3日第7次入住北京大学第一医院(我院)儿科。

2018年12月(11岁)无明显诱因出现发热，持续10 d后体温正常(诊治过程不详)，渐出现双下肢无力，需扶走，经理疗后好转，可独走，容易摔倒，蹲起及上楼梯困难，不能跑跳，并缓慢加重。2019年11月加重至不能独走，仅能扶走数步，双上肢运动可，不伴感觉异常及二便障碍，无发热、皮疹、抽搐、意识障碍及视力下降；就诊于当地医院，查肌电图示上下肢周围神经性损害；头颅MR示双侧半卵圆中心、放射冠、侧脑室旁斑片状异常信号，未予治疗。2020年1月9日首次就诊于我院，查CSF示有核细胞数19个/mm3，均为单个核细胞，CSF蛋白1.99 g·L-1，糖和氯化物正常；血及CSF神经元表面抗体，Hu、Yo、Ri抗体，寡克隆区带均阴性；CSF IgG鞘内合成率 98.15(正常值<7.0)mg·24 h-1。血AQP4、MOG抗体阴性；CSF未见肿瘤细胞；头颅MR示双侧半卵圆中心、放射冠、侧脑室旁斑片状异常信号(图1A)，病变较2019年11月无明显变化；颈胸椎MR平扫未见异常；肌电图示神经性损害。诊断“慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病(CIDP)”，予IVIG 2 g·kg-1，甲泼尼龙冲击治疗3个疗程，患儿双下肢无力好转，可独走，可蹲起，上楼梯仍稍困难，跑跳稍差。出院后序贯口服足量泼尼松，之后逐渐减量。

2020年7月30日泼尼松减至5 mg qd时,患儿再次出现双下肢无力，蹲起费力，不能跑跳，并出现频繁呕吐，每天4～10次。于当地医院查腹盆腔CT示肠系膜区多发小淋巴结，盆腔少许积液，予IVIG 2 g·kg-1，继续减停泼尼松(2020年8月15日停用)。患儿呕吐略好转，双下肢无力逐渐加重至不能独走，并出现四肢远端麻木、疼痛。

2020年9月17日第2次就诊于我院，查CSF示有核细胞数 28个/mm3，单个核细胞为主；CSF蛋白 4.46 g·L-1，糖及氯化物正常；血和CSF神经节苷脂抗体、郎飞结相关抗体、副肿瘤相关抗体(具体抗体见辅助检查)、寡克隆区带均为阴性，鞘内合成率正常。肌电图示神经性损害。头颅MR平扫+增强示原白质病灶较前缩小(图1B)；左侧侧脑室前角旁病灶较前加重(图1C)，病灶内可见条状分支状强化(图1D)，双侧岛叶后部、左侧颞叶、小脑及桥脑病灶较前新发(图1E～G)；垂体柄增粗(图1G)；多组颅神经明显强化。神经根MR平扫示臂丛神经增粗，腰2至骶1双侧神经根略增粗(图1H)，DWI信号增高。多次送检CSF未见肿瘤细胞。CSF免疫分型示P3细胞群占95%，其中T淋巴细胞占97%；血WBC(2.8～4.3)×109·L-1，中性粒细胞(0.51～1.12)×109·L-1，Hb(105～120)g·L-1，为正细胞正色素性，PLT正常；淋巴细胞亚群检测显示表达TCR α/β的CD3+CD4-CD8-(双阴)T细胞(α/β-DNT 细胞)占比3.76%(正常值<2%)，计数95(正常值<68)个·μL-1。铁蛋白392.4 ng·mL-1，纤维蛋白原1.37 g·L-1，TG正常。骨穿未见异常细胞，骨髓免疫分型未见异常；胸腹部CT示脾脏稍大，未见占位。全身PET-CT示右侧肱骨干骺端葡萄糖代谢水平增高。右侧肱骨活检病理示:骨髓淋巴增生性疾病，不除外为肿瘤性，TCRB及TCRG基因重排为单克隆性。家系全外显子组测序示FASLG基因(常染色体显性遗传)杂合变异c.334G>T(p.A112S)，ACMG分级为不确定，来源于父亲及祖母(无症状)；UNC13D基因(常染色体隐性遗传)杂合变异c.1241G>T(p.R414L)，ACMG分级为可能致病，来源于父亲。

图1 头颅及神经根MR

经多次专业组查房及全院会诊后诊断：①中枢及周围神经系统联合脱髓鞘：免疫性？②右侧肱骨病变：T细胞淋巴瘤？③自身免疫性淋巴细胞增生综合征？

2020年11月6日起予甲泼尼龙冲击治疗3个疗程，后序贯口服足量泼尼松(60 mg qd)，患儿无力及麻木逐渐好转。出院后继续口服足量泼尼松，4 周后逐渐减量，患儿运动功能基本恢复正常。

2021年2月3日，泼尼松减量至47.5 mg qd，患儿从床上跌落后出现腰背部疼痛，伴活动受限，2 d后再次摔倒后疼痛加重，因疼痛卧床，不能坐起。2021年2月18日第3次就诊于我院，完善脊椎X片及胸椎MR提示多发椎体楔形变，符合骨质疏松改变，双能X线骨密度仪(DXA)示骨密度Z值腰椎-3.6，左髋关节-6.9，右髋-6.6(儿童Z值<2提示骨质疏松)；骨代谢相关检查：25-OH-VitD 67.46(不足参考值：25～75)nmol·L-1，I型胶原氨基前肽 10.51(正常值20～76)ng·mL-1，血磷0.88～1.34(正常值1.45～2.1)mmol·L-1，血钙、甲状旁腺素、骨钙素、β胶原降解产物均正常，尿钙/尿肌酐 0.797 g/g，尿钙 12.20(正常值2.5～7.5)nmol·24 h-1，诊断“外源性皮质醇增多症，继发性骨质疏松”。2021年2月26日予唑来膦酸1.8 mg静脉滴注，骨化三醇及碳酸钙口服，支具外固定，并将泼尼松逐渐减量，2周后患儿背部疼痛缓解。住院期间复查血常规正常；CSF有核细胞数 4个/mm3；CSF蛋白1.52 g·L-1，糖和氯化物正常；颅脑MR平扫示病灶较前无好转，本次住院第22天起，加用西罗莫司(1 mg·d-1)治疗，监测血药浓度：9.1 ng·mL-1。患儿住院期间出现尿量增多(每日尿量约4 000 mL)及甲状腺功能减低，诊断“中枢性尿崩症、甲状腺功能减低”，口服醋酸去氨加压素及左旋甲状腺素，患儿尿量恢复正常，复查甲状腺功能正常。住院期间合并肝功能损害，予保肝治疗后恢复正常。出院后患儿无疼痛，支具外固定下可行走10余米。

2021年5月31日第4次住我院(复诊)，复查CSF有核细胞数 5个/mm3；CSF蛋白 0.96 g·L-1，糖 2.39 mmol·L-1；头颅MR平扫示病变同前；胸椎MR平扫仍示下胸椎及腰椎变扁伴T1WI信号减低，泼尼松减量至5 mg qd，继续口服西罗莫司(1 mg·d-1)。住院期间出现突发左侧下腹部及左侧后背部疼痛，泌尿系超声提示左肾输尿管移行处结石伴左肾积水，给予盐酸山莨菪碱解痉、静脉补液及静点头孢曲松预防感染后疼痛减轻，复查未见结石。监测发现血压升高，最高136/96 mmHg，予苯磺酸氨氯地平片5 mg qd治疗，血压降至正常。出院后患儿行走进一步好转，无需支具固定可正常行走，可上楼梯，自行停用苯磺酸氨氯地平。

2021年8月11日第5次住我院(复诊)，CSF有核细胞数 17个/mm3，单个核细胞6个/mm3；CSF蛋白 0.74 g·L-1，糖正常。颅脑MR示双侧半卵圆中心病灶较前略减少，余大致同前。血α/β-DNT 细胞比例2.66%，继续口服泼尼松(5 mg qd)及西罗莫司(1 mg·d-1)。患儿本次入院第5天出现左下腹及腰背部绞痛，伴恶心呕吐，完善腹盆部CT示左侧输尿管下段结石，行经尿道输尿管镜碎石取石术，患儿症状缓解。复查血磷1.08～1.38 mmol·L-1，血钙正常，尿钙/尿肌酐偏高(0.435 g/g)；DXA示骨密度Z值腰椎-3.7，左髋-5.9，右髋-5.7。本次住院第16天起予唑来膦酸1.9 mg静脉滴注，继续口服骨化三醇和碳酸钙。入院期间家长自行停用醋酸去氨加压素后监测尿量增多，再次口服醋酸去氨加压素。入院后动态血压监测示夜间血压升高，血压负荷增加，且昼夜节律消失，予加用福辛普利钠 5 mg qn治疗。出院后患儿无不适，运动功能恢复至正常。

2022年1月21日第6次住我院(复查)，CSF有核细胞数 16个/mm3，单个核细胞15个/mm3；CSF蛋白 0.48 g·L-1，糖 2.15 mmol·L-1；头颅MR大致同前。DXA示骨密度Z值腰椎-3.6，左髋关节-4.2，右髋-4.0。本次住院第6天予输注唑来膦酸1.7 mg；继续口服西罗莫司(1 mg·d-1)，出院后停用泼尼松。

2022年2月3日，停用泼尼松6 d患儿无明显诱因出现发热，最高体温38℃，伴有咳嗽，有痰难咳出，当时未予重视和处理。3周前仍有发热，最高体温38.5℃，伴有呕吐，呕吐物以胃内容物为主，每天呕吐10余次，自行口服头孢克肟抗感染，咳嗽好转，发热、呕吐无好转。就诊当地医院，血WBC(2.8～4.5)×109·L-1，中性粒细胞为主，CRP最高61 mg·L-1，降钙素原正常范围，食管CT示食管下段壁似稍厚，局部管腔显示欠佳；上消化道钡餐提示胃炎，食道返流；胃肠镜检查示食道炎、结肠炎、浅表性胃炎；诊断为“食道炎、结肠炎”，先后予哌拉西林、头孢吡肟、美罗培南抗感染治疗，患儿仍发热每天1～3次，体温最高38.5℃，服用退热药后可降至正常。患儿呕吐稍好转，每天2～4次，多为胃内容物及胆汁样液体，因呕吐自行停用西罗莫司、醋酸去氨加压素、左旋甲状腺素、福辛普利、骨化三醇。为进一步诊治，以“间断肢体无力3年4个月，发热待查”于2022年3月3日第7次住我院。

近1月来，患儿精神尚可，食纳欠佳，睡眠可，大便2～3 d 1次，小便正常。

既往史和个人史：①3岁发现左颈部肿物，行手术切除，病理确诊“经典霍奇金淋巴瘤(结节硬化型)，临床3A期”，予规律化疗联合放疗，目前已停药9年余，自诉定期复查未见复发。②因身材矮小，9～11岁间断应用生长激素治疗。③10岁时患儿情绪不稳定，表现为厌食、可疑自杀倾向，诊断“抑郁症”，予舍曲林治疗1年。④患儿放化疗后出现龋齿，间断牙痛，予治疗后好转。

家族史：否认家族遗传病史及类似疾病史。

体格检查：神清，反应可，身高 140 cm(

辅助检查：外院及我院血常规和血生化、纤维蛋白原、铁蛋白结果见病史描述。多次查尿、便常规未见异常。多次查肾功能、血糖、CK、碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶均未见异常。

CSF常规和生化见表1。多次CSF涂片找细菌、真菌、抗酸杆菌均阴性，CSF培养阴性。

表1 患儿脑脊液常规、生化

血和CSF神经免疫学指标：①血和CSF神经元表面抗体(NMDAR抗体、AMPA1抗体、VGKC/CASPR2抗体、VGKC/LGI-1抗体、GABAB抗体)、副肿瘤综合征抗体(Amphiphysin、CV2、PNMA2、Hu、Yo、Ri)、寡克隆区带均阴性；②血和CSF神经节苷脂(GQ1b、GM1、GM2、GM3、GD1a、GD1b)抗体均阴性；③血郎飞结抗体(NF155、NF186、CNTN1、CNTN2、CASPR1)均阴性；④血AQP4、MOG抗体阴性；⑤ CSF IgG鞘内合成率 98.15(正常值<7.0)mg·24 h-1。

免疫指标：①ESR正常。②ANA、dsDNA、ENA谱均阴性。③免疫球蛋白：IgM一过性降低至0.3 g·L-1，复查正常，IgG、IgA正常；补体C3、C4正常。④第2次住我院时TB细胞亚群：α/β-DNT细胞占比3.76(正常值<2)%，计数95(正常值<68)个/μL，西罗莫司治疗后复查恢复正常。

感染指标：血和CSF的EBV、CMV-IgM及DNA均阴性；血和CSF支原体抗体阴性；乙肝五项、HIV抗体、梅毒抗体、丙肝抗体未见异常，血清HBV、HCV核酸定量阴性；血清细小病毒B19抗体IgM、IgG阴性；T-SPOT阴性。

内分泌指标：①第3次住我院时甲状腺功能：T4 67.55(正常值69.97～152.52)nmol·L-1，FT4 7.25(正常值7.64～16.03)pmol·L-1，TSH 6.36(正常值0.56～5.91)uIU·mL-1，加用左旋甲状腺素后复查正常。甲状腺抗体阴性。②生长激素：其中1次<0.05 ng·mL-1，其余0.272～1.14(正常值0.077～10.8)ng·mL-1；胰岛素样生长因子1(IGF-1)81(正常值177～507)ng·mL-1。③第3次住我院时禁水试验：禁水前血渗透浓度278 mOsm·kg-1，尿渗透浓度62 mOsm·kg-1，尿比重1.002，体重35.1 kg；禁水6 h，血渗透浓度261 mOsm·kg-1，尿渗透浓度121 mOsm·kg-1，尿比重1.003，体重33.9 kg，加用醋酸去氨加压素后复查尿渗透浓度 293 mOsm·kg-1。④第6次住我院时骨龄：骨龄约8岁，性激素：LH 0.26(正常值1.24～8.62)mIU·mL-1，FSH 0.9(正常值1.27～19.26)mIU·mL-1，睾酮<0.1(正常值1.75～7.81)ng·mL-1，余性激素水平均正常。

代谢指标：血氨、同型半胱氨酸、血乳酸、CSF乳酸、尿代谢筛查均正常。

血液系统指标：第2次住我院时骨髓形态学及免疫分型：粒红比例低，巨核细胞多，未见异常免疫表型。第7次住我院时骨髓增生明显活跃，可见噬血现象，吞噬中性粒细胞、成熟红细胞及血小板；噬血细胞综合征相关其他检查；NK 细胞活性10.62%(正常参考范围≥15.11%)，可溶性 CD25>44 000(正常范围<6 400)pg·mL-1。经刺激后CD107α分子在NK 细胞膜上增加幅度为0.35%(参考范围：≤5%功能缺陷，～10%功能异常，>10%功能正常)；细胞毒 T 淋巴细胞脱颗粒功能正常。

肿瘤指标：①第2次住我院时PET-CT显示右侧肱骨干骺端葡萄糖代谢水平增高；脊柱、胸骨、双侧肩胛骨、骨盆及双侧股骨上段葡萄糖代谢水平弥漫轻度增高；脾脏饱满。②2020年10月14日右侧肩关节平扫：右肱骨干骺端、右肩峰及锁骨异常信号，性质待定。③2020年10月20日右肱骨近端活检病理，IHC：CD4++，CD8++；ISH EBV(EBER)-，骨髓淋巴增生性疾病，不除外为肿瘤性。TCRB及TCRG克隆性重排均阳性。病理科会诊(北京大学第三医院)：T淋巴细胞单克隆性增生，但细胞增殖活性较低，诊断T-NHL依据不足。第6次住我院时PET-CT未见异常高代谢病变。

神经系统指标：①多次头颅MR所见如图1和病史描述。②第1次住我院时(2020年1月21日)肌电图显示双侧腓总神经、双侧胫神经运动神经远端潜伏期均延长，波幅正常，左侧腓肠神经、右侧胫后神经感觉神经传导速度减慢，左侧尺神经F波传导速度减慢。8个月后复查肌电图仍提示神经性损害。③第2次住我院时(2020年9月28日)视听诱发电位：听诱发电位左耳听通路外周段、脑干上段中度传导延迟；右耳听通路外周段、脑干段重度延迟；双耳听阈：左耳60 dB，右耳80 dB。视诱发电位未见异常。

2022年5月10日高通量测序(血液系统疾病Panel)示UNC13D基因c.1241G>T杂合变异同前，且发现UNC13D基因c.118-308C>T(spicing)杂合变异，ACMG分级为致病，变异来源于母亲。

治疗：入院后患儿仍持续发热，予甲泼尼龙冲击3 d，后序贯口服足量泼尼松60 mg qd，再次加用西罗莫司免疫治疗，并给予还原型谷胱甘肽、甘草酸苷护肝，熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸利胆，监测血常规恢复正常，肝功能明显好转，铁蛋白下降至684 ng·mL-1，完善移植前准备。出院后患儿泼尼松逐渐减量至30 mg qd，再次出现间断发热，转诊至首都医科大学附属北京儿童医院移植科，给予HLH-1994方案化疗，患儿体温降至正常，病情稳定。2022年7月13日行异基因造血干细胞移植，移植过程顺利，2022年9月17日出仓，至今病情稳定，无新发神经系统症状，仍口服抗排异药物。

2 病例讨论目的

①ALPS诊断是否成立？②如果基因诊断FHL成立，患儿11年前的霍奇金淋巴瘤是否与其相关？是否为其疾病过程中的第一波病变？③神经系统脱髓鞘与FHL及ALPS的关系？④多发内分泌问题、骨质疏松、肾结石与原发病之间的关系？⑤异基因造血干细胞移植的时机？

3 病史询问

问：测过CSF压力和CSF乳酸吗？头颅MR增强扫描是否复查过，是否发现脑膜强化？

答：CSF压力和CSF乳酸未见异常。头颅MR增强扫描未发现脑膜强化，未复查该项检查。

问：整个病程中是否明确有脾大？淋巴结肿大？3岁患淋巴瘤时，是否送肿瘤病理会诊，是否行淋巴瘤的基因测序，是否行EBER染色？肿瘤是否检测到体细胞或生殖细胞FASLG基因致病性变异？

答：临床查体肋下未触及脾脏，浅表淋巴结未触及肿大，但病程中多次腹部影像学检查发现脾大及腹腔淋巴结肿大。3岁患淋巴瘤时，曾送病理至北京大学第三医院会诊，诊断“霍奇金淋巴瘤”明确，EBER染色结果阴性，未行淋巴瘤基因测序。通过家系全外显子组测序从外周血DNA中检测到FASLG基因变异，未进行肿瘤FASLG基因检测。

问：患儿从9岁开始使用生长激素，能追问到具体是从几岁开始出现身高、体重的落后吗？

答：因家庭原因，监护人早期对患儿病情未关注，没有详细记录身高、体重的变化，身高、体重落后的年龄不详。

问：患儿诊断考虑全垂体功能不全，是否给予氢化可的松替代治疗？是否给予甲状腺素替代治疗？

答：患儿未出现过肾上腺皮质功能不全的表现，且病情需要长期应用泼尼松，因此未额外给予氢化可的松替代治疗。发现甲状腺功能减退后，一直给予补充左旋甲状腺素。

问：是否行CSF微生物宏基因检测？

答：患儿神经系统病变激素治疗有效，故不考虑感染，且患儿家庭经济困难，未进行CSF微生物宏基因检测。但考虑到患儿不能除外血液系统疾病，比如FHL，而EBV和CMV可能诱发FHL，因此送检了血和CSF的EBV、CMV抗体和DNA，结果均阴性。

问：患儿移植后脑白质病变是否改善？

答：患儿移植后2月复查头颅MR提示白质病变较前无明显变化，考虑为陈旧性病变，目前临床无相关神经系统症状。

4 多中心多学科讨论

4.1 马明圣(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院儿科)患儿为青春期男性，幼儿期起病，慢性进展，有多系统受累：(1)血液系统：霍奇金淋巴瘤、淋巴结肿大、脾大、右侧肱骨干骺端病变；(2)身材矮小；(3)神经系统：①CNS病变：抑郁，CSF中WBC升高、蛋白升高，白质受累；②周围神经病变：肢体无力、感觉异常、肌电图异常、神经根增粗；糖皮质激素治疗有效，停用糖皮质激素后出现发热。

患儿起病早，有肿瘤、体格发育落后、神经系统炎症，停用激素后出现全身炎症，以上临床表现无法用感染、肿瘤、自身免疫性疾病解释，因此需要考虑免疫缺陷病，又称为人类免疫出生错误(Human Inborn Errors of Immunity，IEI)。其中IL-1β介导的疾病、1型干扰素病和FHL可引起CNS炎症。患儿病初家系全外显子测序发现UNC13D基因杂合变异，ACMG分级为可能致病，如果了解到该基因有深部内含子的热点变异，应进一步行内含子的检测以寻找另一个变异位点。UNC13D基因变异引起的FHL-3易累及CNS(发生率55%)，且临床表现多样，头颅MR以对称性白质病变为特征，与该患儿头颅MR特点相符。检索文献发现噬血细胞综合征(HLH)曾有并发周围神经脱髓鞘的个例报道，且UNC13D基因变异的队列中也曾报道合并肿瘤，因此可以用一元论来解释该患儿的周围神经受累和早期的淋巴瘤。ALPS目前诊断依据不足。患儿FHL诊断明确，因此有异基因造血干细胞移植的指征。

4.2 方拥军(南京医科大学附属儿童医院血液科)患儿有α/β-DNT 比例升高，但无慢性、非恶性、非感染性淋巴结肿大和/或脾肿大，且无典型的三系减低，因此ALPS目前诊断依据不足。患儿存在FASLG基因杂合变异，但来源于无症状的父亲，可进一步行淋巴瘤组织的FASLG基因检测。另外需要考虑长期激素治疗可能导致临床症状不典型。患儿FHL诊断成立，但患儿FASLG基因杂合变异，FAS为抑癌基因，FASLG基因杂合变异会引起淋巴细胞凋亡缺陷，导致抗原特异性淋巴细胞群持续存在，与早期霍奇金淋巴瘤病史可能相关。神经系统脱髓鞘考虑为自身免疫性疾病表现，ALPS可存在自身免疫性表现如横贯性脊髓炎、小脑共济失调等，患儿存在FASLG基因杂合变异，虽目前ALPS诊断不足，但长期激素治疗有可能掩盖临床症状，神经系统脱髓鞘是否可佐证ALPS诊断可能。患儿存在亚临床甲状腺功能减退、生长激素缺乏、青春期延迟等多发内分泌问题及骨质疏松、肾结石，与长期激素使用关联性可能更为密切。目前有异基因造血干细胞移植指征。

4.3 刘瑛(中南大学湘雅二医院儿童血液肿瘤专科)患儿符合ALPS 2项必需标准，并发现FASLG基因杂合变异，考虑疑似诊断。FHL诊断明确，淋巴瘤更可能和ALPS相关。神经系统脱髓鞘考虑为ALPS的临床表现。尿崩症、甲状腺功能减低、生长激素缺乏与患儿垂体发育异常有关，骨质疏松与肾结石考虑和糖皮质激素治疗有关。建议FHL诱导治疗结束后尽早进行异基因造血干细胞移植。

4.4 倪坤(华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院神经内科)患儿符合ALPS 2项必需标准，虽然FASLG基因杂合变异致病性不肯定，但ALPS诊断可能性大。FHL诊断明确，UNC13D基因变异可能参与了淋巴瘤发病。神经系统脱髓鞘考虑与ALPS相关，与FHL无关。多发内分泌功能障碍与患儿垂体病变有关；骨质疏松与促进成骨的激素不足，且应用糖皮质激素有关；肾结石考虑与糖皮质激素有关。建议FHL达到临床缓解后尽早进行异基因造血干细胞移植。

4.5 王曼丽(苏州大学附属儿童医院神经内科)患儿3岁诊断淋巴瘤，11岁起出现神经系统脱髓鞘，14岁出现典型HLH表现。虽然ALPS诊断依据不足，但可能存在一定相关性。FHL诊断明确，患儿淋巴瘤起病早，考虑与UNC13D基因变异有关，该基因单倍体缺陷有报道为淋巴瘤的易感基因。神经系统脱髓鞘考虑为FHL的临床表现。患儿FHL起病晚，且临床表现不典型，可能和早期淋巴瘤治疗用药有关，因为淋巴瘤和HLH的治疗方案有重叠之处。患儿多发内分泌问题和垂体柄病变有关，肾结石和骨质疏松和应用糖皮质激素有关。行异基因造血干细胞移植是唯一选择。

4.6 李久伟(首都医科大学附属北京儿童医院神经中心)患儿有多个系统受累：早期神经、血液，后期出现内分泌、肾脏受累，定性分析考虑免疫/炎症或者遗传性疾病。

FHL诊断明确，可解释患儿CNS表现，也有个例报道HLH可引起周围神经系统脱髓鞘。以CNS症状起病的HLH有以下特点：CNS损害持续存在，而HLH活动为间歇性，常由感染诱发；早期易误诊为脱髓鞘性疾病、血管炎、特殊感染等；随着时间推移出现脑萎缩、脑出血、胶质增生；血象改变常为一过性，感染时出现，程度不重；肝脾肿大不明显，感染时加重；铁蛋白通常不高；疾病不活动时骨髓很难查到噬血现象。

4.7 唐湘凤(中国人民解放军第七医学中心血液科)ALPS诊断依据不足。FHL诊断明确，临床表现不典型可能与应用糖皮质激素有关。UNC13D基因单倍体缺陷会增加患淋巴瘤的风险。患儿是原发性HLH的患者，且有严重CNS受累，因此有异基因造血干细胞移植的指征，应尽可能在药物治疗达到临床缓解后及时进行，即使只有单倍体供者，移植也应该积极进行。

4.8 刘婷婷(上海交通大学附属新华医院儿科)患儿起病年龄早，时间跨度大(先后出现霍奇金淋巴瘤、身材矮小、精神症状、神经系统脱髓鞘)，受累范围广(累及循环、消化、泌尿、造血、内分泌、神经精神和肌肉骨骼系统)，且病情反复。最终考虑ALPS和FHL为主要诊断，自身免疫性中枢和周围神经系统联合脱髓鞘病变、自身免疫性淋巴细胞垂体炎和霍奇金淋巴瘤为合并症，高血压1级、骨质疏松、钙磷代谢紊乱、肾结石为治疗不良反应。

ALPS诊断可能性大，但仍需要进一步行淋巴细胞凋亡缺陷检测和基因变异功能验证来明确诊断。FHL诊断明确，CNS脱髓鞘与FHL有关。全垂体功能减退考虑为自身免疫性淋巴细胞性垂体炎所致。骨质疏松和肾结石考虑与长期应用激素有关。建议尽快行异基因造血干细胞移植。

4.9 周钦华(复旦大学附属儿科医院免疫科)患儿以神经系统受累为主，主要表现为脱髓鞘，激素等免疫抑制治疗可改善病情，考虑免疫介导的损害。综合患儿有淋巴瘤、脱髓鞘和HLH的表现，其免疫监视和免疫自卫功能损失，因此考虑存在遗传性免疫缺陷。患儿免疫表型分析显示，神经免疫相关抗体、自身抗体均阴性，免疫球蛋白水平正常，提示B细胞功能正常；淋巴细胞亚群大致正常，α/β-DNT细胞略有升高，可能为非特异性改变；NK细胞毒性功能下降，主要为NK细胞和T细胞功能障碍，符合UNC13D基因变异相关FHL的免疫表型特点。ALPS诊断依据不足。FHL诊断明确，UNC13D基因单倍体剂量不足导致患淋巴瘤风险增加。神经系统脱髓鞘考虑为FHL的临床表现。

患儿虽有移植指征，异基因造血干细胞移植可纠正患儿免疫缺陷，但需注意已造成的神经系统损害可能难以恢复。

5 自由发言(摘录)

常杏芝(北京大学第一医院儿科神经内科)：如果用一元论解释所有的问题，为什么UNC13D基因变异早期引起的是B细胞系的霍奇金淋巴瘤，后期引起的是以T细胞增殖为主的病变？患儿第7次住我院时出现典型HLH表现时，同期神经系统症状却相对稳定，如果考虑神经系统病变也是由FHL引起，为何和全身症状不平行？假如更早确诊FHL，而当时仅有神经系统症状，并没有全身症状，是否建议当时行异基因造血干细胞移植，是否能够改善神经系统预后？

马明圣：既往文献报道UNC13D基因变异可导致患淋巴瘤风险增加，身材矮小也是IEI的常见症状之一，还是考虑用FHL一元论解释所有的症状。

何珂俊(上海交通大学附属新华医院)：霍奇金淋巴瘤病理比较特殊，包括少量RS细胞和大量反应性细胞，多发生在青春期，可并发自身免疫性疾病。自身免疫性疾病可发生在肿瘤之前、同时或之后。患儿诊断IEI明确，可以解释先出现肿瘤，后出现自身免疫性反应。如有条件可行肿瘤基因检测，以明确体细胞是否有FASLG基因变异或者UNC13D基因变异。对于早期出现肿瘤或者自身免疫性疾病的患者，有条件者可积极进行遗传学检测，以发现可能潜在的免疫缺陷。

方拥军：UNC13D基因变异由于影响了脱颗粒功能，无法杀伤靶细胞，既可以导致T细胞和NK细胞异常增殖，也可以解释B细胞增殖，与靶细胞不同有关。患儿临床表现主要还是由UNC13D基因变异所致，早期仅有神经系统受累，临床表现不典型，与长期应用糖皮质激素有关。FASLG基因变异可能为多态性变异，增加了致病风险，与UNC13D基因变异叠加时，可能促进了疾病的发生。很难解释为什么CNS表现和全身症状不平行。对于CNS受累的FHL，都建议积极行异基因造血干细胞移植，但临床上由于需要等待基因或者功能学检查结果，有可能因为病情加重错过移植的最佳时机。患儿早期糖皮质激素治疗有效，可能会暂时观察等待，但停用糖皮质激素后，出现症状反复，一旦基因确诊会建议积极进行异基因造血干细胞移植。考虑到神经系统症状是由FHL引起，而移植打断了其发病的链条，移植后可能改善神经系统症状。

王晓川(复旦大学附属儿科医院免疫科)：患儿病史3年，最开始以神经系统症状起病，最终确诊FHL。分享对本病例的3个体会：①患儿最开始神经系统症状无法用常见的神经系统疾病解释，可能存在免疫缺陷的基础，早期完善了遗传学检查，考虑ALPS并予以相应的治疗，治疗有效，诊治过程是正常的临床思维。ALPS导致淋巴细胞凋亡障碍，所引起的临床表现轻重不一，部分患儿因为症状非常轻，诊断很困难。因此诊断不能仅根据诊断标准，主要是看临床表型、免疫表型和基因型是否均符合ALPS的特点。患儿有淋巴增殖的表现，有α/β-DNT细胞的升高，FASLG基因变异致病性不肯定，如果要确诊，需要进一步行淋巴细胞凋亡实验进行功能水平的验证，目前无法进行相关实验，因此ALPS既不能证真，也不能证伪。②后续随病情发展，出现了超过预期的临床表现，通过进一步的遗传学分析和功能验证，最终确诊FHL，回顾病史，FHL确实能够更合理地解释患儿的病情。但从诊治的过程上看，只要每一个阶段诊断的依据都是科学、客观和真实的，诊治过程就是合理的，对疾病的认识也是阶段性发展的，这在免疫缺陷性疾病中也是常见的情况。③异基因造血干细胞移植的时机，在临床实际工作中是很难决策的；如果患儿因家族史或者出生筛查发现致病性变异，而患儿尚无任何症状，是否立即移植是一个很困难的决策。

另外，即使移植后，患儿仍可以遗留神经系统损害，需要在移植前和家长充分沟通。

卢俊(苏州大学附属儿童医院血液科)：患儿3岁患霍奇金淋巴瘤，起病年龄过早，因此需要考虑可能存在肿瘤易感的遗传背景。另外，有CNS受累的患儿，即使早期病情控制尚可，还是建议早期移植。

6 讨论总结

姜玉武(北京大学第一医院儿科)：作为临床医生，基本功扎实，才能从这样复杂的病例中发现其不同于常见神经科疾病的那些蛛丝马迹，比如淋巴结肿大、脾大等，才能最终发现背后的病因。年轻医生应尽可能扩大自己的学习范围，不要仅仅局限于专科知识，打好基础才能盖高楼。

致谢：本病例诊疗过程中北京大学第一医院儿科多次组织多学科讨论，感谢给予极大支持的各位儿科神经专业专家(姜玉武、常杏芝、吴晔、包新华、熊晖、张月华、杨志仙、季涛云、王爽、张尧、魏翠洁、武元、谢涵)、儿科血液专家(华瑛、赵卫红)、成人血液科及移植科专家(董玉君)、病理科专家(农琳)、影像科专家(肖江喜、朱颖)、核医学科专家(邸丽娟)和骨科专家(施学东)。感谢诊疗过程中给予帮助的首都医科大学附属北京儿童医院移植中心专家(张蕊)。

整理人：魏翠洁