肝移植术后新型冠状病毒感染合并混合型酸中毒1例病例报告

李悠然 万 平 张 婷 卢燕鸣 王立波 俞 蕙 周建国 陈轶维 夏 强 周文浩 胡 会

作者单位 1上海市儿童医院，上海交通大学医学院附属儿童医院消化科 上海，200062；2上海交通大学医学院附属仁济医院 上海，201114，a 肝移植科，b 儿科；3 复旦大学附属儿科医院 上海，201102，a 呼吸科，b 传染科，c 新生儿科；4上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心心内科 上海，200127

1 病例资料

女，10岁7个月，于2022年4月2日无明显诱因出现发热，最高体温40.0℃，流行病学调查未发现异常，2 d后(自入院后病程第1天)因“发现新型冠状病毒(新冠病毒)核酸检测异常2 d”于上海儿童医学中心隔离。

患儿系G1P1，产程顺利，G2为正常女孩，G3确诊尼曼-匹克病。患儿7岁时确诊为尼曼-匹克病B型。10岁5个月时(2022年2月4日)行肝移植术加脾切除术，移植当天淋巴细胞各亚群计数未见异常，术后规律口服环孢素(100 mg·d-1)、吗替麦考酚酯(MMF，500 mg·d-1)和醋酸泼尼松(5 mg·d-1)。未接种新冠病毒疫苗，近3年身高和体重无增长，学习成绩低下，精神及运动发育落后于正常同龄儿。父母体健。

考虑患儿核酸一直未转阴，病程第12天尝试短期环孢素减量至50 mg·d-1，因患儿新冠病毒清除仍存在困难，且为肝移植状态，故于2022年4月24日收治于上海交通大学医学院附属仁济南院，入院后予以口服环孢素(100 mg·d-1)、MMF(500 mg·d-1)、醋酸泼尼松、阿司匹林等治疗，病程第21天发现患儿ALT和AST较入院前上升，移植科医生考虑器官移植急性排斥反应不能排除，免疫抑制剂维持基础剂量，病程第25天上调环孢素剂量至150 mg·d-1。2022年4月28日两次核酸检测间隔24 h均阴性出院

病程第31天查新冠病毒核酸可读框(ORF)基因/核壳蛋白(N)基因循环数值(Ct)分别为23.99/22.64后，患儿再次入院，入院时无发热、咳嗽、咽痛及头痛等不适。

体格检查：T 36.8℃，P 88次/min，R 26次/min，BP 95/65 mmHg，经皮血氧饱和度99%，身高121 cm(

实验室检查：血常规 WBC 8.2×109·L-1，PLT 860×109·L-1，Hb 95 g·L-1，淋巴细胞绝对数3.65×109·L-1；静脉血气分析：pH 7.29，二氧化碳分压46.8 mmHg，标准碳酸氢根浓度20.1 mmol·L-1，标准碱剩余-4.0 mmol·L-1；肝功能：ALT 50 U·L-1，AST 64 U·L-1，LDH 295 U·L-1，总胆汁酸11.3 μmol·L-1，碱性磷酸酶318 (正常参考值35～100)U·L-1，γ谷氨酰基转移酶 116(正常参考值7～45) U·L-1；肾功能、CRP、降钙素原、IL-6、凝血功能、脂代谢、电解质及血糖均未见异常。

影像学检查：胸部X线片提示间质性病变，与新冠病毒感染前相仿。

诊疗经过：住院期间患儿新冠病毒核酸Ct值持续波动，故逐渐下调环孢素剂量至40 mg·d-1(病程第42天，见图1黑色箭头)，新冠病毒核酸转阴并持续阴性。患儿静脉血气分析pH值 7.16～7.30，二氧化碳分压 40.1～55.4 mmHg, 标准碳酸氢根浓度15.7～20.1 mmol·L-1, 标准碱剩余-10.7～-4.0 mmol·L-1，存在混合型酸中毒，予补液及纠酸等治疗后胃纳下降、尿量减少有所好转，但混合型酸中毒无明显缓解，停用MMF并逐步恢复环孢素剂量，3 d后(病程第47天)复查血气分析pH值明显好转(图1)后出院。

图1 患儿病程中新冠病毒核酸Ct值及免疫抑制剂使用示意图

出院后1周免疫功能：淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+、CD19和CD16+56+/CD3+，IgG、IgA、IgM、IgE、补体C3、C4均未发现异常；肝功能：ALT 46 U·L-1，AST 88 U·L-1，γ谷氨酰基转移酶68 U·L-1；出院后2周静脉血气分析：标准碳酸氢根浓度21.9 mmol·L-1，pH、二氧化碳分压、标准碱剩余和乳酸未见异常。

2 讨论

在肝移植术后患者中，感染是早期死亡的主要危险因素[1]。有证据显示Omicron 变异株在不断进化新亚型的过程中，有显著的免疫逃逸能力，各年龄段均易感[2,3]。在肝移植患者中，感染Omicron变异株引起的重症病例较少，1项西班牙回顾性研究显示355例肝移植术后患者中30例(8.5%)感染了Omicron变异株，其中29例(96.7%)为无症状感染者或轻症[4]。多项研究显示重症新冠病毒感染病例倾向较低的淋巴细胞[5-7]。本文患儿新冠病毒感染住院期间多次复查血常规，外周血淋巴细胞无降低，随访患儿淋巴细胞亚群计数均正常。新冠病毒肺炎重症的机制与CD4+T细胞的失调、CD8+T细胞的激活、巨噬细胞和细胞因子风暴有关，有研究发现，钙调神经磷酸酶抑制剂(包括环孢素和他克莫司)可抑制新冠病毒感染时引起的炎症因子风暴[8]，本文患儿一直使用环孢素，复阳时虽病毒载量较高，但未发展为重症可能与以上因素有关。

MMF是霉酚酸的酯类前体药物，是预防和治疗实体器官移植排斥反应的一线免疫抑制药物[9]。本文患儿因基础疾病行肝移植术，从发现新冠病毒核酸阳性第1次入院到第2次达到出院标准的总病程长达50 d，期间新冠病毒核酸Ct值波动明显，病毒清除困难，通过逐步下调环孢素的剂量可使其核酸Ct值恢复阴性并保持稳定。

因患儿长期使用免疫抑制剂，故需警惕因其相关不良反应导致混合型酸中毒的可能。但在环孢素减量过程中，患儿的混合型酸中毒情况并未改善。根据MMF药品说明书，3%～10%静脉使用MMF的人群会出现代谢异常，包括呼吸性或代谢性酸中毒，本文患儿在停止使用MMF的3 d后复查血气分析，发现混合型酸中毒明显缓解。停用MMF后第11天患儿血气分析pH 值为7.39，已恢复正常，而停用MMF后第18天血气分析其他各项指标均恢复正常。

有文献报道儿童在肝移植后使用免疫抑制剂发生了一些罕见的并发症，包括溶血、过敏、嗜酸性胃肠炎等[10]。肾毒性是钙调神经磷酸酶抑制剂最常见的不良反应，通常影响肾小球，但很少影响肾小管，引起高钾型肾小管酸中毒[11]。目前文献仅报道2例肝移植患儿出现与他克莫司相关的高钾型肾小管酸中毒[12, 13]。根据药物不良反应分析[14]，高度怀疑本文患儿出现的混合型酸中毒与MMF不良反应有关，但仍需更多的时间观察混合型酸中毒的变化以及再次使用可疑药物进行分析，并进一步研究MMF引起混合型酸中毒的相关机制。