儿童青少年腰围身高比与非酒精性脂肪肝病关系的回顾性分析

陈逍天 温晓飒 张 羿 郭 琪 窦亚兰 韩 雁 王 胤 胡玉环 何雯楠 陈红燕 严卫丽,3

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)在全世界范围内患病比例已超过1/4，是威胁人类健康的重要慢性代谢性疾病之一[1]。NAFLD是因肝脏发生慢性脂肪变性累及 5% 以上的肝脏细胞，并除外饮酒及其他明确致病因素导致肝脏慢性脂肪沉积的临床肝病综合征[2]。目前全球儿童青少年NAFLD患病率为3%～10%[3]，中国儿童NAFLD 患病率约为3.4%[4]。儿童青少年罹患NAFLD可导致成年后糖尿病、慢性肾病和脑卒中等严重心血管事件的发病风险明显升高[5]，早期预防儿童青少年NAFLD，对提高儿童健康水平、降低成年后的医疗负担具有重要意义。

儿童肥胖是已知的导致NAFLD发病率逐渐增长的重要原因之一[6]。腰围身高比(WHtR)是近年来备受推荐的中心性肥胖和心血管代谢聚集(CMR，即高血糖、高血脂、高血压)评价指标，用于代谢综合征的评估筛查[7, 8]。基于全国多中心儿童人群的研究，本课题组论证了WHtR是筛查儿童CMR的敏感指标，并首次报道了我国儿童不同性别WHtR筛查CMR的切点值[9]，然而在儿童青少年人群中WHtR与NAFLD的关系不清楚。本研究旨在利用 2014至 2020 年上海市闵行区住校学生体质健康监测数据，探讨WHtR与NAFLD的关系，结果将为生命早期儿童青少年人群NAFLD防治提供科学依据。

1 方法

1.1 研究对象 上海市闵行区所有的28所寄宿制学校中参加2014至2020年常规健康体检的年龄11～17岁的学生。

1.2 体检数据采集、检测方法和质量控制 具体信息详见前期相关研究论文[10]。本文数据从学生体质健康监测常规体检系统中导出，提取信息包括：年份、年龄、性别、身高、体重、腰围、臀围、ALT、血压。所有学生体格检查操作均参照《GB/T 26343-2010学生健康检查技术规范》规范执行。

1.3 血样采集和ALT检测 体检日采集空腹静脉血 3 mL 于真空负压采血管。被检者采血前1 天禁食高脂肪类食物、禁服色素类药物。采血当天不剧烈运动。样本采集后2 h内检测ALT(贝克曼库尔特AU5800全自动生化分析仪)。

1.4 相关定义

1.4.1 NAFLD 肝脏组织活检是诊断NAFLD的金标准，但为有创性检查，不适用于大规模儿童青少年人群常规体检。考虑到经济原因及方法学的普及程度，ALT是国内外认可的用于学龄儿童人群NAFLD筛查的生物标志物[5]。本研究从流行病学研究角度，而非严格意义的临床诊断角度考虑，参考我国儿童NAFLD诊断的专家共识[2]，以单次血清ALT检测结果作为判断研究对象罹患NAFLD的替代指标。目前尚无中国儿童人群不同年龄别和性别诊断NAFLD 特异的ALT切点值，本文根据仅有的1项在中国健康儿童人群中(n=1 394)不同性别和年龄别ALT的正常参考值范围研究结果，将血清ALT水平高于中国一般儿童人群性别和年龄别第97.5百分位数定义为疑似NAFLD(简称NAFLD)[11]。

1.4.2 肥胖 由于BMI和腰围为常规体检数据，在本文中分别作为一般性肥胖和中心性肥胖的评价指标。计算BMI=体重(kg)·身高(m)-2；WHtR=腰围(cm)·身高(cm)-1。根据中国肥胖工作组制定的儿童青少年 BMI 分类标准定义超重和肥胖[12]，本文将超重和肥胖合并为一般性肥胖；根据文献[13]制定的中国儿童不同年龄和性别腰围参考值定义中心性肥胖状态。

1.4.3 WHtR升高 根据本课题组前期全国多中心研究结果，以区分心血管代谢风险聚集状态(中心性肥胖并有至少2项血压、糖脂代谢异常)为目的，男孩和女孩WHtR分别≥0.481和≥0.456定义为WHtR升高[9]。

1.5 统计分析 符合正态或近似分布的连续性数据用均数±标准差描述，偏态分布数据用中位数和四分位数间距描述。BMI、腰围、血压分别采用中国儿童分性别的参考曲线进行年龄标准化并计算Z值[14-16]。本文描述NAFLD患病率(%)在一般性肥胖、中心性肥胖、WHtR升高和相应正常组人群中随性别和年龄的分布，并采用卡方检验比较不同组别患病率的差异。NAFLD与一般性肥胖、中心性肥胖与WHtR升高的关联分析采用非条件二分类Logistic回归模型：调整年龄和性别协变量，以是否为NAFLD为因变量，分别以WHtR升高(vsWHtR正常组)、中心性肥胖(vs腰围正常组)和一般性肥胖(vsBMI正常组)为自变量分析与NAFLD的关联，报告OR(95% CI)。为进一步分析在不同肥胖状态人群中年龄和性别对NAFLD的影响，同时报告年龄和性别的交互项。通过计算AUC、敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值探索性评价WHtR升高和中心性肥胖对NAFLD的区分效果。统计分析软件采用STATA 16.0 (Stata Corp, Texas, USA)，以双侧检验P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究人群一般特征 本研究从学生体质健康监测常规体检系统中共导出9 365人次体检数据，其中缺失ALT 639(6.8%)人次、身高或体重58(0.6%)人次、腰围49(0.5%)人次，最终8 650(92.4%)人次数据纳入分析。表1显示，研究人群平均年龄为(15.1±1.9)岁，男生50.3%。与我国儿童青少年参考值相比，本文儿童人群的 BMI 和收缩压水平分别高出全国平均水平0.41 (-0.26,1.16)和1.05 (0.36, 1.66)个标准差，腰围[-0.08 (-0.84，0.77)]和舒张压[0.01(-0.67,0.70)]水平基本处于全国平均水平。一般性肥胖者占25.0%，WHtR升高和中心性肥胖者占比接近(分别为18.9%和18.6%)。血清ALT中位数(四分位数间距)为13.0(10.0, 16.0) U·L-1，NAFLD患病率为5.1%。

表1 研究对象基本信息

2.2 NAFLD在不同年龄、性别和肥胖状态人群中的分布 图1显示，NAFLD患病率在WHtR升高(16.2%vs2.3%)、中心性肥胖(17.3%vs2.2%)和一般性肥胖(14.3%vs1.9%)人群中均高于正常组人群，P均<0.001。在WHtR升高、中心性肥胖和一般性肥胖人群中，男孩NAFLD患病率均高于女孩(21.6%vs11.0%、20.3%vs12.2%和16.3%vs10.4%)，P均<0.001；而在WHtR、腰围和BMI正常人群中，男女NAFLD患病率接近(2.3%vs2.2%、2.1%vs2.4%和1.5%vs2.3%；P均>0.05)。

图1 NAFLD患病率分布情况

图2显示，WHtR升高和正常的人群中NAFLD患病率随年龄增长均呈现上升趋势。在11～14岁的人群中，NAFLD患病率在一般性肥胖、中心性肥胖和WHtR升高人群中随年龄的变化趋势特征类似，均呈波动上升趋势；在14～17岁人群中NAFLD患病率呈快速上升趋势(图2 A1、B1和C1)。与WHtR正常者相比，WHtR升高人群NAFLD患病趋势随年龄增长上升较快(11岁11.3%，17岁21.1%)；类似的趋势在一般性肥胖和中心性肥胖及各自正常的人群中也同样存在。NAFLD患病率在WHtR升高的男孩中随年龄变化趋势与总人群相同(图2 C2)。在WHtR升高的女孩中，NAFLD患病率随年龄增长呈急剧上升，后缓慢下降，之后呈波动上升趋势(图2 C3)。

图2 NAFLD患病率在不同肥胖状态和不同性别人群中随年龄增长的分布图

2.3 WHtR升高、中心性肥胖和一般性肥胖与NAFLD的关联分析 表2显示，与WHtR正常组相比，WHtR升高的儿童NAFLD的发生风险增加 71%，校正的OR=1.71(95%CI：1.26～2.31)，P=0.001。按男女分层分析后结果仍显著[男孩校正的OR=1.77(95%CI：1.19～2.63)，P=0.005; 女孩校正的OR =1.69(95%CI：1.05～2.71)，P=0.029]。与腰围正常人群相比，中心性肥胖人群NAFLD的发生风险增加 74%，校正的OR=1.74(95%CI：1.29～2.37)，P<0.001。该关联结果在男女亚组人群中结果仍显著[男孩校正的OR=1.92(95%CI：1.28～2.87)，P=0.001；女孩校正的OR=1.62(95%CI：1.01～2.62)，P=0.047]。一般性肥胖人群与NAFLD无明显关联OR=1.03(95%CI：0.72～1.48)，患病率差异无统计学意义。在不同肥胖状态的人群中，性别和年龄因素的交互作用与NAFLD均无统计学意义。

表2 WHtR升高、中心性肥胖和一般性肥胖与NAFLD的关联分析

2.4 WHtR升高和中心性肥胖对NAFLD的区分效果比较 WHtR升高预测NAFLD的AUC=0.73(95%CI：0.71～0.76)，敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为63.2%、83.4%、16.8%和97.7%。中心性肥胖预测NAFLD的AUC=0.74(95%CI：0.72～0.76)，敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为64.1%、83.8%、17.3%和97.8%。

3 讨论

本研究基于上海市闵行区儿童青少年大样本健康体检数据，探讨了WHtR升高与NAFLD的关系。主要结果显示，WHtR升高和正常组NAFLD患病率随年龄增长总体均呈现上升趋势，且在一般性肥胖和中心性肥胖人群中也观察到类似趋势；WHtR升高的儿童青少年人群罹患NAFLD的风险较WHtR 正常人群高71%，在男女孩亚组中的关联强度类似；在WHtR升高的人群中，男孩NAFLD患病率比女孩高近一倍，而在WHtR正常人群中男女生患病率接近。在既往的研究基础上，本研究进一步拓展了WHtR与儿童慢性代谢性疾病的研究证据，提供了WHtR升高与NAFLD关系的大样本人群研究结果。本研究提示，针对WHtR升高的儿童青少年人群，学校和社区等基层医疗保健机构除了要关注其糖、脂代谢异常外，也要注意对NAFLD的早期筛查，及时采取有力干预措施，可能对遏制逐年上升的NAFLD患病趋势有重要意义。

NAFLD是儿童青少年人群中最常见的代谢性肝脏疾病之一，近年来探讨如何在儿童青少年人群中早期筛查和识别NAFLD高危人群、寻找合适的预测因子逐渐成为国内外研究热点[17]。中国台湾的1项研究(n=1 210)报道，11～18岁儿童青少年WHtR每升高1个标准差，NAFLD发生风险增加1.6倍[18]；意大利的1项研究(n=1 900)报道，随着儿童WHtR升高NAFLD严重程度等级也随之上升[19]。本研究所采用的WHtR切点值除了能够有效区分罹患中心性肥胖和合并至少3种代谢异常(血压和/或糖脂代谢)者之外，也与NAFLD风险升高显著关联。这些研究证据进一步支持WHtR在全生命周期中对慢性代谢性疾病的重要影响。儿童青少年WHtR升高不仅是导致代谢综合征和慢性心血管疾病的危险因素，也可能与远期肝脏疾病有密切关系。

性别和年龄也是影响NAFLD发生的重要因素，男孩和大龄儿童罹患NAFLD的风险高于女孩和低龄儿童[20]。本研究结果显示，WHtR升高的男孩NAFLD患病率高于女孩，这可能是由于受雌激素影响体内脂肪的合成和脂肪组织褐变等代谢通路而发挥保护作用[21]。此外，既往研究发现儿童含糖饮料的摄入过多会显著增加NAFLD 的发病风险[22]。根据1项全国5万多人(6～17岁)的横断面调查研究显示，66.6%的儿童青少年每周至少摄入 1 次含糖饮料；与女孩相比，男孩摄入含糖饮料≥7次/周的比例显著高于女孩(12.4%vs6.7%)；12～17岁的儿童每周摄入含糖饮料的频次比6～11岁者几乎多1倍[23]。本研究也观察到在不同肥胖状态的人群中，性别和年龄因素与NAFLD无显著的交互作用，提示男女孩NAFLD患病率随年龄增长有类似的上升趋势。鉴于此，当地学校、政府和基层医疗保健机构应通过积极开展健康教育，改善儿童青少年人群不良生活方式，尤其是减少男孩和高龄儿童过量摄入含糖饮料，对进一步降低 NAFLD 患病率具有重要公共卫生学意义。

本文观察到以男孩和女孩 WHtR≥0.481和≥0.456为切值区分NAFLD的敏感度较低而特异度较高，这与国内的一项以0.469为WHtR切值区分儿童NAFLD的研究结果类似[18]。尽管这些WHtR切点在我们前期的全国多中心7～18岁大样本人群研究中证明可以很好地区分CMR， AUC超过90%， 敏感度和特异度分别超过85%和75%[24]，然而以此切值来区分NAFLD的效果却不理想，提示WHtR 切点值可能过于严格。关于本文使用的WHtR 能够很准确地区分CMR，但区分NAFLD的效果相对不佳，可能存在以下3个原因：本研究的NAFLD基于单次ALT水平，可能存在一定程度的错分；腹部脂肪聚集是儿童NAFLD发生的重要危险因素但并非唯一原因[25]；儿童NAFLD的发生与糖、脂代谢、血压等心血管代谢因素异常发生并非同时，遗传性原因导致的NAFLD有可能更早发生[25]。未来在儿童青少年人群中探讨高敏感度、高特异度的WHtR切点值用以早期筛查NAFLD可能会成为一个重要的研究方向。

本研究局限性：①本文报告的NAFLD患病率水平并不等同于采用临床诊断标准的患病率。NAFLD诊断的金标准是肝脏穿刺活检，然而作为一项有创的检查，在大样本人群流行病学研究中的应用十分受限。ALT升高被广泛应用于儿童人群研究中作为判断NALFD的替代指标[26]，与肝脏穿刺活检和超声诊断相比，儿童人群血清ALT筛查NAFLD的敏感性偏低[27]。儿童人群ALT的分布随年龄和性别变化，目前国内外尚无性别和年龄别特异的用于筛查NAFLD的ALT参考值标准。基于美国NHANSE研究推荐ALT分布的第95百分位数作为儿童人群NAFLD筛查的切点值[28]，而本文采用了中国人群性别、年龄别特异的第97.5百分位数作为切点值，标准更加严格，因此本文报告的 NAFLD患病率很可能被低估， 然而不影响本文有关与WHtR升高的关系以及性别差异的主要结论。②本研究对象均来自上海市闵行区寄宿制学生，相对于全国其他地区的学生人群来说，经济、教育和医疗条件相对较好，可能存在一定的人群选择偏倚，研究结论外推至全国其他地区具有一定的局限性。③由于是学校常规体检数据，可能历年有部分个体间的数据有相关性，本文在关联分析时未予以考虑和处理。

综上所述，本研究通过大样本儿童青少年人群健康体检数据，报道了儿童青少年WHtR升高显著增加NAFLD的发生风险；WHtR升高的男孩NAFLD患病率高于女孩，且患病率随年龄增长呈现上升趋势；WHtR可能作为筛查NAFLD高危人群的良好工具。未来学校和基层医疗机构应更加重视WHtR升高的儿童青少年人群，制订相关卫生政策和措施，及时遏制NAFLD患病增长态势，提高儿童青少年阶段及成年后的健康水平。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。