多模态超声造影技术对乳腺根治术患者放化疗疗效评估的价值

朱 陈，邓 琪，梁 平

资阳市第一人民医院超声科，四川 资阳 641300

乳腺癌患者在行乳腺根治术前需进行放化疗，而放化疗是进展期乳腺癌综合治疗的重要组成部分，其疗效与患者预后密切相关［1-2］。随着放化疗在乳腺癌治疗中的广泛应用，正确评估治疗效果对及时调整治疗方案有重要意义，准确评估放化疗疗效对改善乳腺癌疗效具有较大帮助。评估放化疗疗效的金标准是病理检查，但只能在术后检测，对化疗疗效评估具有滞后性［3］。随着影像学技术的发展，多种影像学检测方法逐渐应用于临床，其中超声技术是诊断及评估多种癌症放化疗疗效的重要手段之一。目前，多模态超声在乳腺癌诊断中的优势越发突显，可较准确评估放化疗的临床疗效，如肿瘤硬度、血流灌注情况等。多模态超声技术以常规超声技术为基础，发展为超声造影、超声弹性成像技术等多种新型超声技术，能为临床提供更多有价值信息［4］。但是目前多模态超声造影技术对乳腺癌腺术前放化疗疗效评估的相关性研究尚不多见。本研究以我院收治的140例行乳腺癌根治术患者为研究对象，就多模态超声造影技术对乳腺癌术前放化疗疗效的评估价值进行探讨。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2015年7月～2019年1月我院收治的140例行乳腺癌根治术前放化疗患者。纳入标准：经活检穿刺确诊为乳腺癌，参考《乳腺癌HER2 检测指南（2014版）》［5］；患者首次进行放化疗，并随后进行乳腺根治术治疗；患者知情同意；年龄＞18岁。排除标准：患者病灶转移或存在多病灶；妊娠早期伴乳腺癌；合并其他器官原发性肿瘤；对化疗无法耐受者。140例患者的年龄为51.25±7.84岁；临床分期：Ⅱ期64例，Ⅲ期76例；癌症类型：浸润癌113例，原位癌20例，髓样癌7例；单侧病灶124例，双侧病灶16例。所有患者均行4周放化疗。本研究我院医学伦理委员会审核通过。

1.2 超声检查

患者于化疗前后进行超声检查，多普勒超声诊断仪采用百盛MyLab Twice型，先进行常规超声检查（LA523探头，4.0～13.0 MHz，图1A～B），再行弹性超声检查，计算病灶弹性评分［6］和的弹性应变率比值（SR）（图1C、D）。然后进行超声造影检查（LA332探头）（图1E～F），选取血供较为丰富切面进行观察。注射造影剂2.5 mL和5 mL 0.96%NaCl，保持切面不便，持续观察血流灌注情况，采集3 min参数用于定量分析，观察超声图像表现为高增强或低增强、有无灌注区缺损和放射状血管等。待造影剂消退后团注2 mL造影剂，再采集约3 min用于定性分析。图像质量控制：图像分析由2名高年资医生独立完成，有争议处经商议后决定超声图像感兴趣区和需要记录的定量指标。

图1 超声检查图像Fig.1 Ultrasound imagings.

1.3 观察指标和疗效判定

采用Qontrast软件对图像进行分析，生成时间-强度曲线。以病灶为分析区，手动圈出感兴趣区，尽量避开灌注区缺损、钙化、大血管、韧带等区域，记录化疗前后病灶大小，定量分析指标包括峰值强度（PI）、达峰时间（TTP）、平均渡越时间（MTT）、区域血流量（RBV）、时间-强度的曲线下面积（AUC）。定性分析指标主要为肿瘤增强（高、中、低增强）、有无灌注缺损和放射血管等。采用常规超声测量肿瘤的最长径线，并根据RECIST标准[6]对评价疗效，可分为完全缓解、部分缓解、稳定、进展，将完全缓解和部分缓解作为有效，其余作为无效，分析超声参数差值与化疗疗效关系。术后行病理检查，采用Miller and Payne病理分级标准[7]分为5级：1级，浸润癌细胞无改变或个别改变，总体数量未减少；2级，浸润癌细胞稍微减少，总体数量减少在30%以内；3级，浸润癌细胞减少在30%以上但不超过90%；4级，浸润癌细胞减少超过90%，但仍存在散余的小簇或单个细胞；5级，无浸润癌细胞，可存在导管原位癌。其中1～3级作为无效，4～5级作为有效，并以此作为化疗效果检测的金标准。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0统计软件包对数据进行统计分析，符合正态分布计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；计数资料以n(%)表示，组间比较采用χ2检验；一致性检验采用Kappa检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 常规超声与术后病理评估放化疗效果比较

常规超声评估化疗疗效的敏感度为52.63%，特异性为87.50%，准确度为68.57%，经Kappa检验，对常规超声与病理进行一致性分析，得出Kappa=0.388，一致性较差（表1）。

表1 常规超声与术后病理评估放化疗效果比较Tab.1 Comparison between conventional ultrasound and postoperative pathological evaluation of radiochemotherapy effect(n)

2.2 多模态超声造影定性分析

放化疗前所有患者肿瘤超声图像表现为高增强，放化疗后有效患者主要表现为低增强（n=60，78.9%），无效患者主要表现为高增强和中等增强（n=58，90.6%）。放化疗前无效患者有57例（75.0%）可见灌注区缺损，有效患者中只有9例（14.1%）可见灌注区缺损。化疗前无效患者中有38例（59.4%）出现放射状血管，而有效患者中只有5例（6.6%）。

2.3 不同病理结果的多模态超声造影参数比较

放化疗后相比于无效患者，有效患者的RBV、AUC、SR较低，弹性评分、TTP较高（P＜0.05，表2）。

表2 不同病理结果的多模态超声造影参数比较Fig.2 Comparison of multimodal contrast-enhanced ultrasound parameters with different pathological results(Mean±SD)

2.4 多模态超声造影与术后病理评估放化疗效果比较

超声造影评估化疗疗效的敏感度为94.7%，特异性为98.4%，准确度为96.4%；超声造影与病理的一致性分析显示Kappa=0.928，一致性较好（表3）。

表3 超声造影与术后病理评估放化疗效果比较Fig.3 Comparison of contrast-enhanced ultrasound and postoperative pathology in evaluating the effect of radiotherapy and chemotherapy(n)

3 讨论

近年来，我国乳腺癌患者具有逐渐递增和年轻化趋势［8］。放化疗是临床乳腺癌治疗方案的重要部分，在乳腺切除术前行放化疗能缩小病灶，减少对周围组织浸润从而提高手术全切率［9］。放化疗疗效评估一方面能发现肿瘤进展情况以便及时更换化疗方案，另一方面能识别残余肿瘤以便安排手术。本研究中化疗后病灶长、宽、厚度、面积、体积均缩小，提示化疗方案能在一定程度上缩小病灶；而肿瘤细胞数量的减少不一定表现为体积的缩小，放化疗后肿瘤变化具有个体差异性，能否准确评估其形态、血流量等变化对指导临床下一步治疗具有重要意义［10］。临床研究发现，MRI和常规超声都存在高估和低估放化疗效果情况，因此需要其他检查手段提高准确度［11］。本研究采用常规超声检查，发现其与术后病理结果一致性差，对化疗疗效评估效果不佳。常规超声只能显示直径大于200 mm的滋养血管，无法像超声造影中PI等参数一样捕捉到微循环血流情况。研究发现，超声造影能在肿瘤体积改变之间检测到血流动力学改变，放射状血管的多少和灌注区缺损的有无是鉴别肿瘤良恶性的重要参考，并且能在一定程度上预测预后［12-13］。本研究中无效患者化疗前多见灌注区缺损和放射血管，而在有效患者中少见。肿瘤坏死区周围组织常处于缺氧状态，对化疗药物敏感度较低，而血流灌注不足会影响化疗药物到达瘤体，进一步对化疗疗效产生影响［14］，因此灌注区缺损多提示化疗效果不佳。

本研究中，通过多模态超声造影定性分析得出，放化疗前所有患者肿瘤超声图像表现为高增强，放化疗后有效患者主要表现为低增强，无效患者主要表现为高增强和中等增强。放化疗前无效患者有75.0%可见灌注区缺损，有效患者中只有14.1%可见灌注区缺损。此外，多模态超声造影与术后病理评估放化疗效果比较中，化疗前无效患者中有59.4%出现放射状血管，而有效患者中只有6.6%。超声造影评估化疗疗效的敏感度为94.7%，特异性为98.4%，准确度为96.4%，超声造影与病理进行一致性分析结果显示Kappa=0.928，一致性较好。

研究发现，放化疗后超声造影相关参数PI、AUC、RBV、弹性评分均较放化疗前降低，SR升高，在乳腺癌中新生血管丰富，管壁薄弱、血管分支杂乱易形成动静脉瘘，提示乳腺癌患者化疗前造影表现为高增强，PI、AUC、RBV均较高［15］。本研究发现，放化疗后相比于无效患者，有效患者RBV、AUC、SR较低，弹性评分、TTP较高（P＜0.05），这可能与进入病灶内的造影剂微泡量减少、流入速度变慢、流入阻力降低有关。也有研究发现，间质成分硬度的增加能影响化疗效果，浸润性乳腺癌的间质越硬常提示化疗效果不良［16］。弹性超声评分下降提示肿瘤硬度的下降，说明肿瘤硬度的改善。SR是公认评估化疗疗效的敏感指标，SR升高提示化疗疗效的改善。放化疗后残余病灶发生退行性变化，新生血管减少，引发其血供减少，而造影剂的进入正好可显示降低的血管速度和数量，表现为PI、AUC、RBV的降低。既往研究发现，乳腺癌化疗后血管阻力和流速均下降［17］，这与本研究结论一致。而分析不同疗效患者的超声定量参数发现，放化疗后有效患者RBV、AUC、SR均低于无效患者，弹性评分、TTP高于无效患者，提示血流灌注增强时间越长、区域血液流量越大，在治疗时能更好地帮助药物到达肿瘤细胞，增加放化疗效果，提示化疗后超声造影参数RBV、AUC、TTP对化疗疗效具有一定评估价值。已有研究发现在乳腺癌患者化疗1期后肿瘤体积未明显变化，但血流灌注相关指标已经表现出差异［18］，推测肿瘤血流变化早于肿瘤大小变化，因而血流灌注相关指标对疗效评价更具有指导意义。研究发现，有效的放化疗可引发乳腺肿瘤血管内皮生长因子减少，诱导内皮细胞凋亡，从而引发血管密度、结构及功能改变，超声参数继而表现出TTP和AUC的变化，由此可见，RBV、AUC、TTP均可作为评价化疗疗效的有效指标。

综上所述，多模态超声造影的部分定性和定量指标对乳腺癌患者放化疗疗效有一定的评估和预测价值，可无创、直观地评价乳腺癌放化疗效果。