急性重症酒精性肝炎肝动脉缓冲效应研究进展*

高志国 综述，王炳元 审校

酒精性肝炎(alcoholic hepatitis, AH)是一种独特的酒精相关性肝病(alcohol-associated liver disease，ALD)，其特征是长期大量饮酒引起的肝脏急性炎症，临床上出现快速进展性黄疸和凝血障碍，甚至出现腹水和/或肝性脑病，此时称为重症急性酒精性肝炎(severe acute alcoholic hepatitis，SAAH)，世界范围内因饮酒习惯和文化差异，SAAH发病率和死亡率高达30%～50%[1]。尽管已有很成熟的评价AH严重程度和判断预后的方法，但临床上经常忽略了AH的存在，而使患者没有得到及时的管理和处理[1]。国内外都在聚焦辅助检查某些指标，而忽视某些特异性临床表现的存在，比如肝肿大、肝杂音和水母头等，后者在ALD诊断方面更具有特异性[2]。肝动脉直径增宽和血流量增加在SAAH患者肝脏血流动力学表现方面很常见，主要是缓冲肝窦压力过高导致的门脉血流减少，这种反应称之为肝动脉缓冲效应(hepatic arterial buffer response，HABR)[3]。使用双功能多普勒超声检查可以很容易地评估和定量分析HABR，这种方法有可能成为诊断SAAH的重要检测手段之一。本文对HABR的形成机制进行了简要的综述，以期引起基础和临床研究的重视。

1 HABR形成的病理学基础

我们早期的研究发现，在长期慢性乙醇刺激后，分离的大鼠肝窦内皮细胞就会发生去窗孔化，逐渐发生肝窦毛细血管化和肝纤维化，这是形成酒精性窦状隙周围纤维化和门静脉高压的基础[4]。临床研究也发现，SAAH患者肝脏窦状隙有致密的胶原沉积，使肝窦阻力增加，阻碍血液流经肝窦，最终使门静脉流入肝窦的血液明显减少。为了保持肝脏的血流灌注，肝动脉代偿性地扩张、肝动脉血流量也跟着增加，能够缓冲高达25%～60%的门静脉血流量的减少，以并维持肝脏血流动力学、肝功能和代谢功能的稳定状态[3]。肝窦压力水平每升高约4 mmHg即可使肝动脉阻力增加一倍[5]。HABR是肝脏维持总肝血流量的重要的内在调节机制[6]。

2 HABR的发生机制

2.1 肝脏血液循环的解剖特点 肝脏不仅具有生物合成、代谢和清除毒素方面的复杂功能，而且还可作为身体血容量的储存库调节有效循环血量。肝脏的血液循环比较复杂，包括营养肝细胞的门静脉、供氧肝细胞的肝动脉和引流肝细胞代谢产物的肝静脉，这个独特的肝脏血管床特性构成了复杂而有序的肝小叶微循环结构[7]。无瓣门静脉是一个低压/低阻回路(6～10 mmHg)，肝动脉则是高压/高阻系统(与主动脉中的压力相似)。肝脏不能直接控制门脉血流，但可以通过影响流入门静脉的血流机制，间接地调节门静脉血流的产生。微循环血流的恒定性不仅有利于肝细胞营养的稳态，对心血管系统的稳定性也至关重要。有多种相互关联的机制能够维持恒定的单位体积的肝血流量保持不变。

2.2 肝脏血流稳态的调节机制 HABR由两种机制组成，它们可以抵消负责肝脏灌注的两种主要血管(即肝动脉和门静脉)中任何一种的流量减少。目前认为这种代偿反应可以用“腺苷洗出假说”来解释。来源于肝细胞的腺苷是内源性嘌呤核苷酸和环腺苷酸的分解产物，它以恒定的速率分泌到血管间隙中，主要作用是舒张肝动脉(hepatic arterioles， HA)，不调节门静脉(portal venules， PV)，腺苷的浓度是由通过血管间隙进入血管内的速率来调节的，后者需要足够的PV血流[8]。PV血流量减少导致腺苷积聚，几秒钟内就可引起HA扩张、HA流量的补偿增加/压力的降低，从而起到缓冲门脉血流量变化，使肝总血流量(HA和PV血流的总和)恢复正常[9]。腺苷引起的肝动脉血流增加有可能成为评估肝病肝动脉血流动力学的一种新的临床有用方法[10]。血流的增加使血管内皮细胞感知到剪切应力的冲击，迅速释放一氧化氮，平衡腺苷引起的血管收缩，建立新的肝内血流的稳态。外源性腺苷效应的增强剂能够增强HABR，外源性腺苷效应的阻断剂同样也能抑制HABR[3,10]。积累的腺苷也会激活肝脏中的感觉神经，从而激活肝肾反射，间接提高静脉回流、心输出量、内脏血流量和肝血流量, 从而使肝脏成为调节心输出量的容积缓冲器。另外，门脉血流量的减少导致肝窦内压的被动降低，HABR使血液从扩张的肝动脉被动流入中央静脉到肝静脉系统，使静脉回流增加、心输出量增加，供给门静脉床的内脏动脉血流量也增加，从而至少部分纠正了最初的门脉血流量不足。

2.3 HABR的临床意义 SAAH患者肝脏发生的HABR多数归咎于酒精导致的肝窦毛细血管化，也有学者认为可能是由于过量乙醇和乙醛使肠道通透性增加、高水平内毒素血症所致[11]。这些假设可以解释为什么即使在没有治疗的情况下，SAAH患者Maddrey's疾病严重程度评分(Maddrey's discriminant function, MDF)≥32的患者1个月的自发存活率仍然在50%～65%之间[12]。SAAH患者往往表现为过激的免疫反应、门静脉分流和肝内血流动力学异常，肝再生能力降低，肝动脉扩张可能是对局部组织变性坏死的修复性(再生)反应[13]。但是再生也是有限度的，持续的肝动脉流量增加和最终动脉化导致纤维化的持续加重，可能是酒精性肝硬化进展迅速的原因之一[13]。除了SAAH之外，任何原因导致的门静脉高灌注或门静脉阻塞两种情况下均可触发HABR[14,15]。原位肝移植后常发生肝动脉血管痉挛和/或门静脉血栓形成，HA血流减少，同样可以触发HABR[16,17]。在接受门静脉结扎和肝实质横断术的患者中，再生肝中的门静脉高流量导致动脉流量显著减少[18]。当门脉流量增加1.6倍以提供营养时，左肝动脉和右肝动脉流量分别减少1.15倍和2.5倍，只要门脉流量增加，动脉流量的减少就会持续，以保持总流量恒定[19]。不同原因触发的HABR，临床意义各不相同。部分脾栓塞术使门静脉血流量减少，不仅启动HABR，还能够部分改善Child-Pugh B/C级肝硬化患者的肝功能[20,21]。布-加综合征的特征是肝静脉引流受阻，同样启动HABR，门脉总流量减少，动脉流量增加，维持肝内循环的平衡[22]。脂肪肝的进展所引起的肝血流量改变也会发生HABR，脂肪肝伴HABR组的糖尿病发病率显著高于不伴HABR组的3.36倍，还与高血压和高血脂(p值分别为：0.016和0.038)显著相关，即脂肪肝伴HABR是代谢性疾病发生的高危因素[23]。门静脉栓塞术后，HABR可能是导致肿瘤破裂的原因，尽管这种破裂纯粹是偶然的，但可能性仍然存在[24]。如果存在明显的门腔分流，HABR功能可能会完全消失，因为门静脉血流的变化将通过门腔分流而不是通过肝脏反映出来。

3 HABR的测定方法

双功能多普勒超声(duplex color Doppler ultrasound, DDU)提供了一种无创性检查，以协助诊断SAAH[25]。使用标准的2～5 MHz探头进行超声波成像，通常使用三倍模式的高端装置。影响HABR测定准确性的干扰因素是饱餐[26]。由于进食引起的流速变化，患者应在检查前6～8小时内禁食，检查前至少2小时内避免服用任何液体[27]。超声检查采用右侧肋间入路，在肝门处用≤60°的多普勒角度测量肝动脉血流速度(hepatic arterial velocity, HAV)的峰值速度(cm/s)和肝动脉阻力指数(resistive index, RI)[28]。其他参数还包括肝脏大小、肝边缘钝度、肝实质回声、肝表面结节、肝动脉周围淋巴结大小、下腔静脉的改变、门静脉宽度和血流速度、脾脏大小，以及侧支循环建立的情况等，还可以帮助判断患者的预后或选择治疗策略[29]。

4 判断HABR的常用指标

4.1 假平行管征 DDU能够显示每个管状结构的彩色血流。扩张的肝内动脉呈红色，门静脉分支呈蓝色。SAAH患者的肝动脉扩张明显大于酒精性肝硬化患者(3.96±0.51mm对2.86±0.4mm)，收缩期峰值流速更高，平均RI更低[30]。这种肝动脉分支扩张和血流增加而形成独特的“平行管状”外观，类似于阻塞性黄疸中胆管扩张形成的平行管征，所以Sumino将肝内动脉扩张形成的平行管征定义为假平行管征(pseudoparallel channel sign, PPCS)[31]。51例酒精中毒患者行肝活检，PPCS诊断SAAH的敏感性为82%，特异性为87%，诊断准确率为84%。

4.2 肝杂音 肝杂音(hepatic bruits)经常出现在ALD的临床指南中[2]，但临床实践中很少注意到这个征象的存在。严格来讲，肝杂音并不是一个体征(signs)，用听诊器在肝脏表面偶尔听到这个杂音，只有在超声多普勒检查时，才能清晰地记录到这个杂音。肝动脉明显增宽、迂曲和流量增加，发生湍流引起的血管周围组织的高频振动而产生肝杂音。有关这个杂音的描述，往往局限在上世纪九十年代之前。肝杂音的出现是判断AH轻重程度的标志，对临床实践具有重要的指导意义。20例SAAH患者中有12例出现肝杂音，酒精性肝硬化组无肝杂音。尽管肝杂音对AH的诊断缺乏特异性，因为它也可发生在肝癌、动静脉瘘和血管瘤的病例中，但AH患者明显多于肝癌、动静脉瘘和血管瘤的患者，所以肝杂音对AH的诊断还是有重要的参考价值。

4.3 肝动脉血流动力学参数 肝动脉直径增宽和流量增加是SAAH重要的病理生理表现。与对照组和慢性病毒性肝炎相比，SAAH肝动脉RI显著降低，RI的计算公式=[(收缩期峰值速度-舒张末期速度)/收缩期峰值速度]。酒精本身可能导致肝动脉扩张，影响肝动脉的顺应性，肝纤维化又可导致血管扭曲，共同造成肝动脉血流动力学参数的变化。这些参数除了RI外，还包括肝动脉直径(hepatic artery diameter, HAD)、收缩期峰值速度(peak systolic velocity, PSV)和搏动指数(pulsatility index, PI)等[32]。其中RI和PI的变化往往低于0.65和1.0的水平，可以很容易地作出SAAH的诊断。早期的一项研究发现，与肝硬化患者和健康受试者相比，SAAH患者的HAD和PSV显著增加[25]。与酒精性肝硬化相比，SAAH的平均HAD(3.96±0.51mm对2.86±0.41mm，P<0.001)显著增加[32,33]。对22例SAAH患者，12例无SAAH的肝硬化患者和17例健康志愿者，利用DDU同时测定PSV、HAD、RI和PI，结果发现SAAH患者的HAD(3.55±0.72mm)明显大于肝硬化患者(2.75±0.69mm；p=0.003)和健康对照组(2.68±0.69mm；p=0.001)；SAAH患者的平均PSV(187±52 cm/s)显著高于肝硬化患者(67±51 cm/s)和健康对照组(66±51 cm/s；p=0.0001)；SAAH患者的RI(0.60±0.11)低于肝硬化患者(0.69±0.10；p值不显著)和健康对照组(0.72±0.11；p=0.004)；PI(1.04±0.47)低于肝硬化患者(1.36±0.45；p值不显著)和健康对照组(1.53±0.45；p=0.01)[25]。近期的另一项研究也重复出类似的结果，SAAH患者的平均RI(0.49±0.08 对0.81±0.09，P<0.001)和平均PI(1.67±0.13对1.80±0.13，P<0.001)在统计学上显著降低。SAAH患者MDF与HAD呈显著正相关(r=0.63，P<0.003)，在线性回归中，36%的MDF的增加可以由HAD独立预测[32]。SAAH组平均MDF和平均血清肌酐较高，表明存在严重的肝功能障碍时，超声波参数与MDF评估的肝病严重程度之间就会出现明显的相关性[6]。影响这些动力学参数变化的因素，主要是操作者之间的误差，一般在5.2%～10.1%之间[25]。

4.4 肝动脉血流速度 由于超声检查的普及，肝动脉血流速度(hepatic arterial velocity, HAV)在大多数患者中的测量变得更加容易和准确[27,33]。研究发现，酒精性肝硬化患者的HAV高于对照组(分别为125.7 cm/s±67.7 cm/s和79.3 cm/s±20.3 cm/s)[34]。HAV与MELD评分(P=0.0001)、脾脏大小(P=0.027)和腹水(P=0.0001)显著相关。当MELD评分>19分，HAV>120 cm/s时，其准确性、敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为74%、42%、90%、67%和76%。当HAV>160 cm/s时，MELD评分>19的优势比为42.1，阳性预测值为94%。肝硬化患者HAV升高和MELD评分增加、脾肿大和腹水的存在具有统计学意义的相关性，这可能是评估肝硬化患者的一个有用的影像学生物标志物[28]。但肝动脉粥样硬化狭窄或钙化，也会影响HAV的准确性，幸运的是肝动脉走行相对笔直，钙化的频率远低于脾动脉或肾动脉等其他内脏血管[34]。计算右肝动脉最大血流速度与右门静脉最大血流速度之比，还可以鉴别门脉高压的有无(临界值为3.1)[23]。HAV还可以用来鉴别胆管炎，107名临床怀疑患有胆管炎的患者接受了腹部超声检查，如果HAV升高定义为HAV>100 cm/s，胆管炎组平均为152±54cm/s，无胆管炎组为91±44cm/s(p<0.0001)[35]。

总之，SAAH与肝内血流动力学改变有关，假平行管征、肝杂音等在肝脏超声检查中很容易被发现。进一步利用多普勒功能，计算与HABR相关的参数HAD、RI和PI等，不仅能够判定SAAH的有无，区分目前的病理状态是SAAH或是酒精性肝硬化，还可以判断SAAH的严重程度和转归。因此，在适当的临床条件下，动态进行肝动脉多普勒超声检查，可能对SAAH的诊断、治疗方法选择和预后的预测有一定的指导作用[6]。