阿帕替尼联合替吉奥姑息治疗晚期转移性食管鳞状细胞癌的近期效果观察

鲁光平，杨春华，崔 力

食管恶性肿瘤为临床常见的恶性疾病，根据全球恶性肿瘤发病与病死率统计报告，其发病率排第九位，病死率排第五位[1]。据国内食管癌数据统计，发病率及病死率较全球水平偏高[2]。食管癌按照病理类型主要分为食管腺癌和食管鳞状细胞癌(ESCC)[3]。临床研究显示，食管癌患者首次就诊时大多已经处于晚期[4]，5年生存率低[5]。食管癌多采取以手术为主的综合治疗，术后病情进展后多采取放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗、抗血管生成、中医药治疗等。鉴于我国是ESCC高发国家，对这些晚期ESCC患者需进一步寻找新的、更为有效的个体化治疗方案，以缓解患者病痛、提高生活质量、延长生存期。临床上晚期ESCC一线治疗药物包括氟尿嘧啶类、铂类等，方案多为两药联合，因毒性较低故为临床首选。晚期ESCC的后线治疗多取决于病情进展前的治疗方案和患者的KPS评分。分子靶向治疗药物因选择性高、抗肿瘤活性强，已成为晚期ESCC在常规化疗病情控制不理想后的新的治疗选择。临床上我们经常会遇到一些晚期ESCC患者，经多线治疗后既不能耐受两药联合化疗，体能状况又较进入最佳支持治疗者为佳，且患者积极要求治疗。对于这部分患者，我们在充分遵循医学伦理规范且与患者进行充分沟通的基础上，设计了阿帕替尼联合替吉奥的姑息治疗方案并应用于临床，取得较好的效果，现报告如下。

1 对象与方法

1.1对象选取 选择2019年1月—2020年6月在本院治疗的晚期转移性ESCC 26例，均经胃镜活检和(或)术后病理检查明确诊断为ESCC。入组者临床资料齐全，治疗前后均行胸腹盆腔CT平扫+增强扫描、心电图、肿瘤标志物等常规检查，同时满足以下标准：①TNM分期为Ⅳ期，至少经过二线方案化疗后出现病情进展，且临床评估不能耐受两药联合化疗；②经CT检查至少有一个可检测到的靶病灶(依据RECIST1.1实体瘤疗效评价标准)；③心、肺、肝、肾等重要脏器功能符合治疗要求，临床评估能耐受治疗，能口服治疗药物；④ECOG评分0～2分；⑤预计生存期>3个月，治疗依从性可，取得患者知情同意。

1.2治疗方法 在全面仔细评估病情后，采用阿帕替尼(250 mg每日1次口服，每4周重复；江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20140103)联合替吉奥(40～60 mg每日2次口服，d1～d14，每3周重复；江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20100135)方案治疗，每完成2周期治疗后，按照RECIST1.1实体瘤疗效评价标准评估疗效，同时观察毒副反应情况。疗效评价有效者继续阿帕替尼联合替吉奥维持治疗。治疗期间若有Ⅲ级及以上毒副反应发生，给予对症支持处理，若毒副反应仍不能缓解，暂停治疗或减量为隔日用药。治疗期间每周检查血常规、尿常规、肝肾功能，定期监测血压。

1.3疗效及毒副反应评估

1.3.1疗效评价：连续治疗2周期后参照RECIST1.1实体瘤疗效评价标准评估疗效。①完全缓解(CR)：病灶全部消失且维持4周，无新病灶出现；②部分缓解(PR)：无新病灶被检出，病灶缩小≥30%，且维持4周；③稳定(SD)：非PR或PD标准；④进展(PD)：出现新病灶，病灶增大≥20%且病灶直径总和的绝对值至少增大5 mm。客观有效率(ORR)=(PR+CR)/总例数×100%；疾病控制率(DCR)=(SD+PR+CR)/总例数×100%。

1.3.2毒副反应：观察并记录入组者抗肿瘤治疗期间出现的不良反应，毒副反应评估参考《常见不良反应术语评定标准》(CTCAE)4.0，毒副反应分级范围为Ⅰ～Ⅳ级。

2 结果

2.1患者特征 26例ESCC中男15例(57.7%)，女11例(42.3%)；年龄48.2～77.4岁，中位数年龄63.2岁；肿瘤位置：胸上段4例(15.4%)，胸中段12例(46.2%)，胸下段10例(38.5%)；有手术史12例(46.2%)，无手术史14例(53.8%)；肿瘤分化程度：低分化8例(30.8%)，中低分化及中分化各6例(23.1%)，中高分化2例(7.7%)，高分化4例(15.4%)；ECOG评分1分者7例(26.9%)，2分者19例(73.1%)；转移灶数目≥2个者18例(69.2%)，<2个者8例(30.8%)；前期均接受二线方案治疗，包括吉西他滨联合顺铂、白蛋白结合型紫杉醇联合顺铂、多西他赛单药、紫杉醇单药等，11例(42.3%)接受三线方案治疗，6例(23.1%)接受三线以上方案治疗；肺转移5例、肝脏转移3例、纵隔淋巴结转移7例、腹腔淋巴结转移4例、腹膜后淋巴结转移1例、肺+纵隔淋巴结转移2例、肝脏+腹腔淋巴结转移2例、肝脏+纵隔淋巴结转移2例。

2.2治疗后疗效评估 阿帕替尼联合替吉奥治疗2周期后，PR 7例、SD 11例、PD 8例，ORR为26.9%，DCR为69.2%。10例完成6周期联合治疗后，疗效评价有效者继续阿帕替尼联合替吉奥维持治疗，目前无进展生存时间(PFS)最长达11个月，最短为6个月。PFS以肿瘤未出现病情进展日期为准。

2.3毒副反应 26例毒副反应分级为Ⅰ～Ⅲ级，包括乏力、高血压、血液学毒性反应、消化道反应、手足综合征、蛋白尿等，经对症处理后，上述不良反应均能减轻或缓解，均能继续完成治疗，无不能耐受的重度毒副反应发生。见表1。

表1 26例食管鳞状细胞癌患者予阿帕替尼联合替吉奥治疗毒副反应情况[例(%)]

3 讨论

食管癌在发病早期多无典型临床表现，出现症状来诊时多为中晚期，目前化疗仍然是晚期ESCC的重要治疗方法之一。多数晚期ESCC患者经历手术、放疗、化疗等治疗，体质较差，多不能耐受联合方案化疗，5年生存率不足20%[6]。这部分不能耐受联合化疗的晚期ESCC患者病情再次进展后治疗难度较大，临床亟待寻找新的治疗策略与方法。

近年来，随着靶向、免疫治疗在恶性肿瘤治疗中发展，晚期肿瘤的治疗进入了新时代。靶向治疗在部分晚期肿瘤治疗中显示出一定的效果，患者生存期得到延长[7]。研究表明，恶性肿瘤的产生、发展、复发、转移必须要有血管的“支持”[8-9]。血管内皮生长因子是重要的促血管生成因子[10]，血管内皮细胞生长因子受体-2(VEGFR-2)则是在肿瘤血管生成过程中发挥最基本、最重要的作用因子[7]。抑制肿瘤血管生成已经成为治疗恶性肿瘤的有效策略之一[11]。

阿帕替尼作为一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，可特异性地与VEGFR-2结合，具有较强的抗肿瘤作用。临床研究显示，阿帕替尼单药在许多常见肿瘤治疗过程中显示出一定的效果，如治疗晚期黑色素瘤的中位PFS为7.5个月[12]，治疗肝细胞癌的中位PFS为4.8个月[13]，治疗转移性结直肠癌的中位PFS为3.82个月[14]，治疗胃癌的中位PFS为2.8个月[15]。但目前临床鲜有采用阿帕替尼联合化疗应用于晚期ESCC的研究，为此我们进行了本研究。

目前化疗仍然是晚期ESCC主要的治疗选择之一[16]。顺铂联合氟尿嘧啶方案是食管癌的标准化疗方案，亦有采用紫杉醇类+铂类的化疗方案。替吉奥作为一种口服的氟尿嘧啶类药物，由替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西组成，替加氟经过机体代谢能够转化为5-氟尿嘧啶发挥抗肿瘤作用，替吉奥能延长氟尿嘧啶作用于ESCC的时间，同时亦可减轻患者的消化道毒副反应。该药已经广泛地应用于晚期ESCC治疗中[17]。因此，本研究采用阿帕替尼联合替吉奥方案治疗二线治疗失败的不能耐受联合化疗的晚期ESCC，结果显示治疗2周期后，ORR为26.9%，DCR为69.2%，临床疗效确切；治疗相关毒副反应为乏力、高血压、血液学毒性反应、消化道反应、手足综合征、蛋白尿等，经积极治疗后均好转，未发生Ⅳ级毒副反应，无因毒副反应不能耐受导致停药者。以上数据充分说明，该方案可适用于不能耐受联合化疗的晚期ESCC患者的姑息治疗，具有毒副反应不重叠、耐受性好、疗效可等优点。另外，本研究有10例在完成6周期联合治疗后，疗效评价有效后继续阿帕替尼联合替吉奥维持治疗，PFS最长已达11个月，最短为6个月。

综上，阿帕替尼联合替吉奥姑息治疗不能耐受联合化疗的晚期ESCC患者安全性高、效果确切，且给药方便，适合患者居家治疗。当然，本研究入组病例数少，观察时间偏短，有待今后继续收集病例，同时加强对入组病例的随访，进一步观察患者长期维持治疗的有效性及毒副反应，进一步丰富、充实、验证本研究的初步结论。