胰激肽原酶联合舒洛地特治疗糖尿病肾病的效果及对肾功能和血脂的影响

张鹏飞,布琼星,衡艳艳,王斐斐

糖尿病肾病(diabetic nephropathy， DN)早期主要表现为微量蛋白尿，随着病情进展，可出现不同程度蛋白尿和肾功能损伤，甚至可发展至终末期肾病[1-2]。临床上积极预防和治疗早期DN，延缓DN进展具有重要意义。血清胱抑素C(CysC)能较好地反映肾小球滤过率的高低；胰岛素样生长因子-1(IGF-1)水平过高会导致肾小球肥大甚至硬化从而加重DN病情，故这2个指标可以很好地反映DN病情进展[3]。胰激肽原酶(PKK)是临床常见的治疗DN的药物，为一种人体内源性生物酶，能够激活纤溶酶原，还可改善微循环，消除尿蛋白[4]。近年来，舒洛地特也被用于治疗DN，对DN患者尿蛋白的改善作用较为显著，且具有较好的抗凝和抗氧化应激效果，还能降血脂[5]。因而，本研究采用PKK联合舒洛地特治疗DN患者，探讨其临床效果及对肾功能、血脂和血清CysC、IGF-1的影响，以期为DN临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年4月—2022年3月来我院就诊的符合纳入及排除标准的DN 80例，根据治疗方法不同将其分为观察组和对照组2组各40例。观察组男23例，女17例；年龄18～73(43.78±8.49)岁；病程3～8(5.12±1.41)年；DN分期均为Ⅲ期。对照组男22例，女18例；年龄22～75(44.12±8.37)岁；病程3～7.5(5.33±1.08)年；DN分期均为Ⅲ期。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准同意。

纳入标准：①符合DN诊断标准[6],且根据Mogensen分期[7]均为Ⅲ期；②患者和(或)其家属签署相关知情同意书。排除标准：①伴严重心脑血管并发症者；②伴神经功能异常者；③存在精神疾病或治疗依从性较差者；④由其他病因所致蛋白尿者；⑤存在严重感染者；⑥对本研究使用药物过敏者。

1.2治疗方法 所有患者均给予DN基础治疗。对照组采用PKK(成都通德药业有限公司，国药准字H19993611，规格：每片120 U)治疗，每次240 U，每日3次，共服用2个月。观察组在对照组治疗基础上给予舒洛地特(意大利ALFA WASSERMANN S.p.A.，国药准字HJ20140119，规格:每25粒250 LSU)治疗，每次1粒，每日2次，共服用2个月。

1.3观察指标 ①比较2组治疗后临床效果[8]：临床症状及体征显著改善，尿蛋白定量减少幅度≥50%，为显效；临床症状及体征有所改善，尿蛋白定量减少幅度30%～50%，为有效；临床症状及体征无变化或加重，尿蛋白定量减少幅度<30%，为无效。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。②比较2组肾功能相关指标：2组均于治疗前后清晨收集尿液3～5 ml，采用全自动尿液分析仪检测尿白蛋白排泄率(UAER)，并收集清晨8点前排空尿至第2天清晨8点24 h尿液，采用全自动尿液分析仪检测24 h尿白蛋白定量(24 h UTP)。2组均于治疗前后清晨采集空腹静脉血3 ml，离心分离上层血清，采用博科BK800全自动生化仪检测血清CysC和β2微球蛋白(β2-MG)，采用酶联免疫吸附试验法检测血清IGF-1。③比较2组血脂水平：2组均于治疗前后清晨采集空腹静脉血3 ml，采用全自动生化分析仪检测三酰甘油(TG)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。④比较2组肾纤维化指标：2组均于治疗前后清晨采集空腹静脉血3 ml，采用酶联免疫吸附试验法检测血清结缔组织生长因子(CTGF)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和转化生长因子-β1(TGF-β1)水平。⑤比较2组不良反应：记录比较2组治疗期间不良反应发生情况。

2 结果

2.1临床效果比较 治疗后，总有效率观察组为95.0%高于对照组77.5%(P<0.05)，见表1。

表1 2组DN治疗后临床效果比较[例(%)]

2.2肾功能相关指标比较 治疗前，2组肾功能相关指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，UAER、24 h UTP和血清β2-MG、CysC、IGF-1水平2组均低于治疗前，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组DN治疗前后肾功能相关指标比较

2.3血脂水平比较 治疗前，2组血脂水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，TG和LDL-C 2组均低于治疗前，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组DN治疗前后血脂水平比较

2.4肾纤维化指标比较 治疗前，2组肾纤维化指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，血清CTGF、AngⅡ和TGF-β1水平2组均低于治疗前，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组DN治疗前后肾纤维化指标比较

2.5不良反应比较 治疗期间，观察组发生恶心、呕吐2例，皮肤瘙痒和嗜睡各1例，总不良反应发生率10.0%；对照组发生恶心、呕吐和皮肤瘙痒、嗜睡各1例，总不良反应发生率7.5%。2组总不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

DN是慢性肾脏病变的一种重要类型，常需在发现的早期进行治疗，以减缓其进展[9]。PKK能降解激肽原，参与扩张血管等机体活动。有研究表明其可以改善糖尿病患者肢体麻木等情况[10]。舒洛地特具有抗凝、纤维溶解和抗血栓等作用，调节肾小球通透性，并可以较好地与内皮细胞结合来保护血管内皮[11]。本研究结果显示，治疗后，总有效率观察组为95.0%高于对照组77.5%。说明PKK联合舒洛地特较单一PKK治疗DN更有效。有文献报道，PKK联合舒洛地特能够改善DN患者血管壁电荷水平，减少肾小球内皮细胞损伤程度，增加肾小球血液供应量，消除蛋白尿，缓解临床症状[12]。

临床上以UAER测定值来判断糖尿病患者肾损伤程度并以此作为临床DN分期的依据，24 h UTP能反映DN患者肾小球滤过率情况[13-14]。β2-MG是有核细胞的固有成分，血液中β2-MG主要由细胞代谢脱落，在体内不结合蛋白单独存在，和CysC一样不受年龄和性别等因素影响，是反映肾功能的重要血清学指标[15]。本研究结果显示，治疗后，观察组UAER、24 h UTP和血清β2-MG水平低于对照组。说明PKK联合舒洛地特较单一PKK治疗DN患者更能改善肾功能。有文献报道，PKK联合舒洛地特能够改善DN患者高凝状态，减少蛋白尿，抑制炎性作用，调节肾小球通透性，使肾小球滤过率升高，缓解肾损伤[16]，与本研究结果基本一致。

有研究报道，血清CysC和IGF-1与DN病情进展有一定关系。CysC属于内源性胱氨酸蛋白酶抑制剂，是经肾小球代谢的一种小分子蛋白质，生成速率恒定，不受年龄、体质量指数、炎症和药物影响，与肌酐相比，其敏感度和特异度较高，可以较好地反映肾小球滤过率[17]。IGF-1属于多肽，参与调节体内血糖动态平衡，还可抑制一氧化氮合成酶，降低肾小球动脉阻力，促进DN的发展[18]。本研究结果显示，治疗后，观察组血清CysC和IGF-1水平低于对照组。说明PKK联合舒洛地特较单一PKK治疗DN更能改善患者血清CysC和IGF-1水平。分析其原因为PKK联合舒洛地特较单一PKK治疗DN更能够保护肾小球滤过屏障，发挥肾功能保护作用，因而能改善血清CysC和IGF-1水平[19]。

DN患者因糖代谢紊乱，血脂水平受到影响，加之各种炎性介质释放，可导致肾小管间质纤维化。TGF-β1与肾纤维化相关，而CTGF介导TGF-β1致纤维化作用，故TGF-β1和CTGF能反映DN患者肾纤维化严重程度[20]。本研究结果显示，治疗后，2组TG、LDL-C及血清CTGF、AngⅡ、TGF-β1水平均低于治疗前，且观察组低于对照组。提示PKK联合舒洛地特较单一PKK治疗DN更能够改善患者血脂及肾纤维化情况。分析其原因为舒洛地特可抑制DN患者TGF-β1表达，与PKK联合能够改善DN患者微循环，调节其脂质代谢及肾脏血液状态，从而改善DN患者血脂及肾纤维化状态[21]。本研究结果还显示，治疗期间，2组总不良反应发生率比较差异无统计学意义。说明PKK联合舒洛地特治疗DN不会增加不良反应发生率，安全性较好。

综上所述，PKK联合舒洛地特较单一PKK治疗DN患者效果好，能改善肾功能和血脂水平，延缓肾纤维化进展，且安全性好。