抗结核药物导致肝损伤的发生率及相关危险因素分析

1 资料与方法

1.1 研究对象研究对象为2019年8月至2020年8月在我院进行抗结核治疗的初治结核病患者100例，其中男71例，女29例；年龄15～88岁，平均(48.99±1.23)岁；100例中原发性肺结核98例(其中合并结核性胸膜炎11例，合并支气管结核6例，合并骨结核2例，合并淋巴结核4例，合并肠结核3例)、单纯结核性胸膜炎1例、单纯支气管结核1例。100例患者的职业频次依次为农民、失业人员、退休人员、职员、学生、自由职业者、工人、公务员、驾驶员、经商者、服务员、医务人员。

1.2 纳入及排除标准纳入标准：①根据中华医学会结核病学分会提出的《肺结核诊断和治疗指南》中的诊断标准明确诊断[3]；②丽水地区接受直接督导短程化疗(DOTS)的初治肺结核患者，采用标准化初治治疗方案，强化期均采用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇(HRZE)，治疗初期患者无耐药性；③HIV阴性者；④排除其他药物或其他原因引起的肝损伤；⑤临床资料完整，在本院完成治疗并坚持随访者。排除标准：①一开始未采用标准化治疗者(如合并重症结核性脑病采用大剂量和4种以上抗结核药物者；②抗结核治疗前肝功能不全者；③中途因非肝损伤原因更改化疗方案者(如初次药敏试验提示耐药、菌种鉴定为NTM、发生其他不良反应变更方案等)；④合并恶性肿瘤或其他脏器严重疾病者；⑤妊娠或哺乳妇女；⑥临床资料不全或未在本院完成全部治疗者。

1.3 抗结核药物导致肝损伤诊断标准严格按照《抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议》中的标准诊断[4]。

1.4 研究方法收集所有患者的临床资料包括姓名、住院号、联系方式、性别、身高、体重、职业、吸烟及饮酒情况、基础疾病(包括基础肝脏疾病、高血压、糖尿病、肺外结核病)及血红蛋白、白蛋白检测结果。统计100例患者治疗期间出现肝损伤的情况。以性别、年龄、体重、BMI指数、基础疾病情况，血红蛋白、白蛋白为变量，与ATDILI进行单因素和多因素相关性分析。

1.5 统计学方法应用SPSS22.0统计软件进行分析，计数资料以频数(n)和百分率(%)表示，组间比较采用chi-squareχ2检验；相关危险因素分析采用二分类Logistic回归分析方法，变量入选模型的检验水准α=0.05，剔除变量的检验水准α=0.10，计算入选变量的校正OR值和95%CI，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 100例患者ATDILI发生情况治疗期间100例患者中发生ATDILI有32例，发生率为32%，其中男22例，女10例。

2.2 多因素二分类logistic回归分析见表1。

表1 ATDILI独立危险因素的多因素分析

2.3 ATDILI的单因素分析见表2。结果显示：年龄>50岁(χ2值 5.933，P=0.019)、患有乙型肝炎(χ2值 5.573，P=0.035)为ATDILI的独立危险因素。

2.4 多因素二分类Logistic回归分析 2项因素为ATDILI的独立危险因素，根据OR值排列为：患有乙型肝炎(15.446，95%CI3.368～8.953,P<0.05) ，年龄>50岁(4.078,95%CI1.301～12.785，P<0.05)。未发现性别、BMI、吸烟、饮酒、肝脏基础疾病、肺外结核病、高血压、糖尿病、血红蛋白、白蛋白与ATDILI有相关性。

表2 ATDILI危险单因素分析

3 讨论

抗结核病药物的应用，是导致药物性肝损伤最常见的原因，占比约31.3%[5]。美国胸科协会的一项研究表明ATDILI的发生率为5%～33%[6]，其发生率差异较大可能是因为如下原因：①与统计人群有关，是基于住院患者还是基于社区人群，住院患者由于并发症较多、病情较重而易出现肝损伤；②与结核病患者接受的抗结核治疗方案有关，不同研究者可能采用的ATDILI的诊断标准不同；③与其他因素有关，如与基因多态性有关。研究显示OATP1B1及CYP3A5的基因多态性与ATDILI的发生具有相关性，其突变型可增加其风险[7]；④地域因素也可能有所影响，Delta-Like 1 (DLK1)的基因多态性与中国西部汉族人群的ATDILI的发生相关，其10个等位基因中有可能增加其发生风险，也有可能产生保护作用[8]。本研究中ATDILI的发生率为32%，可能是与研究人群为住院患者及样本采集时间有关。本研究分析了2019年8月到2020年8月在我院的住院患者，该时间段是2019-cov新型冠状病毒流行期间，住院患者病情相对较重，可能因此而导致本研究的ATDILI发生率较高。

有多项研究提示年龄是ATDILI发生的危险因素[9,10]，本研究得出同样结果，分析原因可能与老年人器官衰老，生理功能下降，药物代谢减慢[11]、肝脏再生功能降低[12]有关，另外也与老年人常合并其他多种疾病，服用其他药物有关。还可能与老年人免疫功能下降，促炎因子分泌增加[13]，以及老年人肠道内屏障损坏，肠道通透性增加，促炎因子扩散入血增多[14]有关。因此建议对接受抗结核治疗的年龄大于50岁的患者增加肝功能的随访频率。

已有较多研究提示感染乙型肝炎病毒可增加ATDILI的发生风险[9，10,15]。HBV可通过抑制树突状细胞(DC)、自然杀伤细胞(NK cell)、干扰Toll样受体(TLR)等抗病毒信号转导途径来削弱先天免疫功能，又可减弱特异性CD4+细胞和CD8+细胞免疫应答，进而导致肝损伤和炎性反应[16]。有研究表明对HBV-TB患者进行抗病毒治疗可降低其抗结核治疗期间ATDILI的发生风险[17]。因此建议对进行抗结核病治疗的患者都行HBV筛查，检测HBV DNA水平以评估是否进行抗HBV治疗，并对患者加强随访。

研究表明营养不良是ATDILI发生的危险因素[7,8,15]，BMI异常[18]、贫血[19]、低白蛋白水平[4]也被认为是ATDILI的危险因素之一。本研究显示白蛋白<25 g/L的患者其ATDILI的发病率高于白蛋白≥25 g/L的患者，但差异无统计学意义，可能是由于本研究样本量不足的缘故。

鉴于以上结果，建议对高龄患者优化抗结核药物选择及剂量，对合并乙型肝炎的患者要及时检查HBV DNA定量，评估病毒活动程度以制定是否行抗病毒治疗，加强随访频率预防ATDILI的发生。未来仍需大样本、随机对照、前瞻性的研究，以期实现对高风险患者的治疗方案更加个性化、精准化的评估实施。