基于中医传承计算平台分析中药治疗肝纤维化用药规律

杨济铭 雷雪莉 庞 莉 赵海峰 王 方 蔡 林

1.川北医学院 中西医临床医学系 (四川 南充, 637000) 2.川北医学院附属医院中医科

肝纤维化是指由于肝脏受损导致肝细胞死亡或出现炎性刺激，机体产生自我修复，肝脏内结缔组织异常增生，细胞外基质过度沉积导致肝纤维化[1]。若肝纤维化未正规治疗，最终将导致肝功能减退、门静脉高压，进而发展为不可逆的肝硬化、肝癌等严重疾病，据统计，全世界约有1%的人群患有肝纤维化，相关研究表明，系统的治疗可以延缓，甚至逆转肝纤维化[2]。目前，现代医学治疗肝纤维化主要通过控制病因、减少细胞外基质的形成、减少或抑制肝星状细胞活化、促进纤维组织降解等手段，能提高患者生存率，防止肝纤维化进一步发展[3]。中药治疗肝纤维化具有多层次、多靶点、多环节等优势，大量研究表明，运用中医药治疗肝纤维化临床疗效突出[4-10]。因此，本次研究通过收集近5年中药治疗肝纤维化处方，运用中医传承计算平台(V3.0)进行数据挖掘，系统分析用药规律，以期为广大医者在临床上运用中药治疗肝纤维化提供思路。

1 资料与方法

1.1 资料来源 通过中国知网(CNKI)、万方数据知识服务平台(Wanfang)、维普网(VIP)，选择“高级检索”，关键词限定为“肝纤维化”和“中药”，检索时间限定为2016年3月1日至2021年3月1日。

1.2 纳入标准 纳入中药或中西医结合治疗肝纤维化且疗效确切的文献，包括临床试验、名医经验总结、个案介绍等，文献记载方剂需有明确的药物组成及剂量，且使用方法为口服。

1.3 排除标准 综述、动物实验等非临床研究类文献；中药外敷、穴位贴敷等外治法相关的文献；方剂组成及具体用药剂量不明确者；不同文献中出现相同成分的方剂。

1.4 中药名称规范 参照第3版《中药学》[11]，对文献中所涉及的中药名称进行统一规范化处理。

1.5 数据库建立与数据挖掘 通过阅读文献，提取其中的中药处方，将处方录入Excel表格，并由2人进行核对，将录入完成的Excel表格导入中医传承计算平台，使用软件中的“统计分析”与“方剂分析”功能，进行中药频次分析、关联分析以及聚类分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 通过上述检索策略，共检索出1 158条结果(中国知网363条、万方数据知识服务平台688条、维普网107条)，通过阅读文献题目及摘要，筛选出文献349篇，进一步阅读文献，根据纳入及排除标准，最终筛选出符合标准文献85篇，整理后得出85首处方。

2.2 单味中药频次结果 对治疗肝纤维化的85首处方进行单味中药频次分析，得出149味中药，累计使用频次798次，共有22味中药使用频次≥10次，使用频次前十的中药分别为：丹参、鳖甲、黄芪、甘草、白术、当归、柴胡、白芍、茯苓、赤芍。前22味中药频次及使用率见表1。

表1 前22味中药频次及使用率

2.3 药物的四气五味及归经功效频次结果 对149味中药进行四气、五味及归经、功效统计，四气统计结果显示，以寒性、温性、平性药物为主，频次分别为316次、270次、170次；五味统计结果显示，以苦味、甘味、辛味为主，频次分别为449次、422次、230次；归经统计结果显示，前6条为肝经、脾经、肺经、心经、胃经、肾经，频次分别为470次、425次、310次、273次、214次、171次；功效统计结果显示，前4种功效分别为补虚药、活血化瘀药、清热药、利水渗湿药，频次分别为292次、153次、79次、73次。见图1～4。

图1 四气统计图

图2 五味统计图

图3 归经统计图

图4 功效统计图

2.4 关联分析结果 通过对85首处方进行关联分析，设定参数：支持度个数≥15，置信度≥0.6，得出常用药物组合24组，见表2；得出13条关联规则，见表3；得出药物关系网状图，见图5。

2.5 聚类分析结果 使用k-means算法，对85首处方进行聚类分析，得出4种聚类组合。第一类：鳖甲、丹参、甘草、白术、陈皮、黄芪；第二类：三七、鳖甲、丹参、郁金、生地黄、桃仁；第三类：当归、柴胡、丹参、黄芪、鳖甲、白芍；第四类：黄芪、丹参、甘草、鳖甲、茯苓、党参。见表4及图6。

表2 常用药物组合及频次

表3 关联规则

图5 药物关系网状图

表4 聚类分析

图6 方剂聚类分析图

3 讨论

肝纤维化在中医学里并无此称谓，根据其临床症状(胁下疼痛、腹胀、身目黄染等)将其归属于中医学的“积聚”“胁痛”“黄疸”等范畴。2019年版《肝纤维化中西医结合诊疗指南》指出，肝纤维化病机变化过程为正虚邪盛，邪毒久稽，肝络受损，气滞血瘀，其基本病机可归纳为“本虚标实”[12]。根据临床表现，将肝纤维化辨证分为肝胆湿热证、肝郁脾虚证、肝肾阴虚证，对应代表方剂分别为茵陈蒿汤加减、逍遥散加减、一贯煎合六味地黄丸加减。同时，目前已有扶正化瘀胶囊、复方鳖甲软肝片、安络化纤丸、强肝胶囊、肝爽颗粒等多种中成药上市，可见，中医药在治疗肝纤维化领域具有独特的优势。

单味中药使用频次结果显示，共有22种中药使用频次≥10次，使用频次前十的中药分别为：丹参、鳖甲、黄芪、甘草、白术、当归、柴胡、白芍、茯苓、赤芍。其中，丹参性寒味苦，具有活血祛瘀的功效，《四圣心源》提到：“积聚者，气血之凝瘀也。血积为癥，气积为瘕”。故治疗癥瘕积聚多采用活血化瘀之法，常与三棱、莪术等配伍。相关研究表明[13-15]，丹参具有保肝、抗肝纤维化的作用。鳖甲，味咸，可软坚散结。熊莎[16]等人的研究表明，鳖甲提取物能减少肝细胞外基质生成，达到抗肝纤维化的作用。《医学发明》云：“血者，皆肝之所主，恶血必归于肝。不问何经之所伤，必留于胁下，盖肝主血故也”。肝主疏泄，邪克于肝，致气滞血凝，柴胡疏肝解郁，白芍柔肝止痛，赤芍、当归活血散瘀，使肝气条达，气血畅而瘀血散。《诸病源候论》提到：“虚劳之人，阴阳伤损，血气凝涩，不能宣通经络，故积聚于内也”。肝纤维化源于正气亏虚，邪气犯肝，故以黄芪、甘草、白术、茯苓补益人体正气，使机体正气充盛以抗邪。由此可以看出，治疗肝纤维化多以软坚散结、活血化瘀、补益正气之药为主。

四气、五味及归经、功效结果显示，治疗肝纤维化中药以苦寒、甘温为主。湿热蕴结于肝，久则入血伤络成瘀，形成肝纤维化。《本草经疏》指出：“苦可泄热，甘能益血，甘可解毒”。故以苦寒清热燥湿，甘温补益正气，补泄兼施。归经以肝经、脾经为主，选用归属肝经药物可直达病所，归脾经可健运脾胃，紧扣本病病机。由功效分析结果可知，补虚药使用最多，活血化瘀药次之，体现了本病的病机关键在于本虚标实，正气不足为本，瘀血积滞为标。

由关联分析结果可知，治疗肝纤维化以活血化瘀，软坚散结、补益正气之药为主，如川芎→当归、鳖甲→丹参、茯苓→白术、茯苓→丹参等。聚类分析结果显示，四类处方皆以鳖甲、丹参为核心用药，以活血化瘀、软件散结为主，配伍以补气健脾、理气活血药物。由此可看出，肝纤维化虽病程日久，病机复杂，但不外虚实两方面，正气不足为虚，瘀血积滞为实，进一步体现了治疗本病的精华在于标本兼治，治病求本。

综上所述，肝纤维化病机关键在于本虚标实，治疗肝纤维化常用药物以补虚药与活血化瘀药为主，治疗原则以活血化瘀，软坚散结、补益正气为主，兼以清热利湿。大量中成药及各医家经验方不断涌现，很大程度上提高了肝纤维化患者的治愈率和生活质量，而数据挖掘技术成为研究中药规律常用的数据分析方法。中医传承辅助平台软件将一般统计法、文本挖掘、关联规则、复杂系统熵方法等挖掘分析方法加以集成，已经在名医医案数据挖掘、疾病方剂用药规律分析等方面得到了广泛应用。下一步，将在肝纤维化辨证分型的基础上，深入挖掘各个证型之间的遣方规律，使中药在治疗肝纤维化方向疗效进一步提高。