甲氨蝶呤治疗异位妊娠的预测指标与阈值研究

王丽军 陈志芳 李雪琴

河南省鄢陵县人民医院妇产科 461200

异位妊娠(Ectopic pregnancy, EP)是妇产科常见的急腹症，约占妊娠的2%，是导致孕妇死亡的重要原因，近年来发病率呈上升趋势[1-2]。手术是EP的常用治疗方法，但其可造成较重的创伤，术后局部粘连或疤痕可影响输卵管功能及再次妊娠[3]。随着生育政策的调整和超声技术的发展，近年来保守治疗方案在EP患者中的应用增加。保守治疗可避免输卵管切除与手术风险，在EP患者中尤其是有生育需求的患者中具备较高的接受度。甲氨蝶呤(Methotrexate, MTX)是EP保守治疗的常用药物，但其应用范围受限。国内外指南提出临床应依据患者基线血清β-人绒毛膜促性腺激素(beta-human chorionic gonadotropin, β-hCG)水平与妊娠包块大小确定患者是否可采用MTX进行保守治疗，国内临床推荐标准为血清β-hCG<2 000IU/L，包块直径<4cm。但在临床实践中，部分血流动力学稳定但不符合上述标准，且具备较强保守治疗意愿的患者是否可采用MTX进行治疗尚不确定。MTX治疗EP过程中需在用药当天及4d、7d后检测血清β-hCG。其中4～7d血清β-hCG下降超过15%被认为是初始治疗成功的标志。在保守治疗过程中，早期预测疗效对后续临床干预方案的选择具有重要价值。本文拟探讨MTX治疗EP效果的预测指标，并分析预测参考值，总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2019年4月—2020年12月期间于我院妇科接受MTX肌肉注射治疗的异位妊娠患者194例为研究对象。纳入标准：(1)年龄≥18岁；(2)经临床评估、超声及血清学检查诊断为输卵管异位妊娠，妊娠囊未破裂；(3)未见胎心搏动；(4)患者具备较强的保守治疗意愿；(5)无MTX用药禁忌证；(6)对治疗方案及潜在风险知情同意，并签署知情同意书；(7)临床、随访资料完善。排除标准：(1)非输卵管异位妊娠；(2)急性妊娠囊破裂；(3)生命体征不稳定；(4)凝血功能异常；(5)肝肾功能不全。194例EP患者年龄19～43岁，平均年龄(28.8±4.0)岁；血清β-hCG水平452～6 537IU/L，平均β-hCG水平(3 252.9±1 128.6)IU/L；异位妊娠包块长径1.2～5.2cm，平均直径(2.9±0.6)cm；孕次1～5次，平均孕次(1.9±0.6)次；其中51例产妇有分娩史，占26.3%。

1.2 治疗方法 所有患者均接受MTX(国药准字 H20044282，瀚晖制药，浙江杭州)单次肌肉注射，依据体表面积确定用药剂量(50mg/m2)。用药当天、4d及7d采集血液样本检测血清β-hCG水平，依据检测结果及临床表现确定是否需要追加MTX或进行手术治疗。首次注射MTX后7d患者血清β-hCG相对于4d时下降幅度低于15%时给予MTX追加或手术治疗。此后每周进行1次随访，包括患者一般健康情况、腹部症状与体征、血清β-hCG检测，必要时进行超声检查了解妊娠囊变化特征。

1.3 观察指标 (1)患者一般特征：包括年龄、分娩史、孕次。(2)本次妊娠情况：包括停经天数、包块长径。(3)治疗效果：保守治疗成功判定标准：血清β-hCG水平恢复至正常，经腹/经阴道超声检查提示附件肿块缩小或消失，腹部症状与体征消退。依据保守治疗是否成功将患者分为成功组与失败组。(4)血清β-hCG变化：采集空腹静脉血，分离血清，采用化学免疫发光法检测血清β-hCG，试剂盒购自贝克曼公司(美国)。

2 结果

2.1 治疗成功率及患者基线特征 194例患者中132例经MTX保守治疗成功，成功率68.0%，其中31例在接受了MTX追加治疗；62例保守治疗失败并接受了手术治疗，其中17例患者在首次MTX用药后4d内即接受了手术治疗，11例在首次MTX用药后4～7d内接受了手术治疗，34例在首次MTX用药7d后接受了手术治疗。未见患者死亡。MTX保守治疗成功组与失败组年龄、就诊时停经天数、孕次、分娩史、包块长径均无统计学差异(P>0.05)，成功组基线血清β-hCG显著低于失败组(P<0.05)。见表1。

表1 MTX保守治疗成功与失败患者基线特征比较

2.2 MTX用药后血清β-hCG变化 MXT保守治疗成功组首次用药后4d与7d血清β-hCG显著低于失败组(P<0.05)。首次用药后4d 119例血清β-hCG下降，58例血清β-hCG上升，17例在4d内接受手术。首次用药后4d血清β-hCG下降的患者治疗成功率为89.1%(106/119)，显著高于血清β-hCG上升的患者(44.8%，26/58)。成功组患者首次用药后4d血清β-hCG相对于基线的下降幅度、7d血清β-hCG相对于4d的下降幅度均显著高于失败组(P<0.05)，见表2。

表2 MTX治疗后两组血清β-hCG变化比较

2.3 血清β-hCG及变化幅度对MTX治疗成功率的预测效能 采用ROC分析基线血清β-hCG(β-hCG0)、首次用药后4d血清β-hCG相对于基线的变化幅度(β-hCG0～4)、首次用药后7d血清β-hCG相对于用药后4d的变化幅度(β-hCG4～7)对治疗成功率的预测效能，ROC曲线见图1，预测效能见表3。三个指标中β-hCG0～4对治疗成功率预测效能最高，曲线下面积(AUC)为0.831，最佳截断值(Cut-off值)-9.4%，Cut-off值下灵敏度与特异度分别为0.856与0.756。

表3 基线血清β-hCG及变化幅度对MTX治疗成功率的预测效能

图1 基线血清β-hCG及变化幅度预测MTX治疗成功率的ROC曲线

3 讨论

MTX已在EP的治疗中得到了较为广泛的应用，具体用药方案可分为全身治疗与局部治疗两种。其中全身性方案用药方便，且成功率较高。全身性

治疗通过肌肉注射给药，剂量为依据体质量(1mg/kg)或体表面积(50mg/m2)确定。肌肉注射MTX治疗EP成功率在62.5%～96%，血清β-hCG恢复至正常时间为21～35d，输卵管复通率接近80%[4-5]，效果与安全性得到了多项研究的肯定。但输卵管EP保守治疗过程中存在妊娠囊与输卵管破裂的风险，是导致患者死亡的主要原因，较长的等待时间可导致患者出现较为严重的焦虑、恐惧情绪[6]。因此，早期预测MTX治疗效果并确定后续治疗方案具有重要意义。近年研究显示，妊娠包块直径、血清β-hCG是EP保守治疗效果的预测因素[7-8]，其中基线血清β-hCG对治疗效果的预测价值得到了多数研究的肯定。本次研究也得出了类似的结果，但并未发现妊娠包块直径、停经天数、年龄、孕产史等因素对MTX保守治疗成功率存在影响，血清β-hCG及其在用药后的变化趋势是效果预测最有价值的指标。

目前临床普遍认为基线血清β-hCG>4 000IU/L的患者保守治疗成功率会显著下降，因此对于该类患者多考虑采用手术治疗，以减少大出血、子宫切除等不良事件。近年临床实践中，存在保留生育功能意愿的EP患者比例上升，希望进行保守治疗的患者也随之增加，部分生命体征稳定的基线血清β-hCG>4 000IU/L的无症状患者也选择接受保守治疗。实际上，基线血清β-hCG>4 000IU/L的EP患者保守治疗也具备一定的成功率[9-10]，本次研究中基线血清β-hCG>4 000IU/L的成功率也超过50%。Richardson A等[11]的一项为期10年的随访研究显示，基线血清β-hCG>3 000IU/L的EP患者保守治疗成功率可达到85.3%。因此，对于无症状、血流动力学稳定的EP患者，无论妊娠包块直径、基线血清β-hCG水平，均可采用MTX进行保守治疗。除基线血清β-hCG水平外，给药后血清β-hCG变化特征对效果预测、后续治疗方案的选择具备重要价值[12-13]。

尽管肌肉注射MTX治疗异位妊娠具备较好的效果，但其治疗周期较长，给药后需监测血清β-hCG及临床症状、体征变化，并给予适宜的补充治疗方案，主要包括追加MTX、手术治疗。目前临床多在MTX给药后4d与7d进行血清β-hCG检测，对β- hCG4～7<15%的患者进行MTX追加或手术治疗。本次研究结果显示β-hCG4～7对保守治疗成功率具备一定的预测价值，cut-off值为-16.2%，与临床常用的-15%这一标准相近。但上述方案患者等待时间较长，患者与家属在观察期间可产生较重的心理压力，导致患者对保守治疗的依从性下降，部分患者在治疗后早期即接受手术治疗。因此，在给药后早期进行治疗效果预测并进行后续治疗方案选择具有重要意义，可提升患者治疗依从性，减少不良事件。近年研究显示[6,12]，β-hCG0～4对MTX保守治疗的成功率预测也具备较高的效能，可辅助临床早期预测治疗效果并确定追加治疗方案。本次研究显示，首次给药4d后血清β-hCG0～4下降的患者治疗成功率显著高于上升的患者，提示β-hCG0～4对治疗成功率的预测可能具备一定的应用价值。Levin G等[12]的研究显示，MTX用药后1～4d血清β-hCG下降超过22%可作为治疗成功预测的参考值。Girrjia等[14]的研究显示β-hCG1～4的cut-off值为10%，cut-off值下预测敏感度与特异度分别为77%与81%，具备较高的预测效能。本次研究显示，β-hCG0、β-hCG0～4、β-hCG4～7对MTX保守治疗的成功率均具备一定的预测价值，其中β-hCG0～4具备一定优势，在三个指标中其预测效能最高，cut-off值为-9.4%，与Girrjia等[14]的研究相近，其时间早于β-hCG4～7，具备更高的时效性，可辅助临床早期预测治疗效果，提前后续治疗的介入时间，从而提升治疗效果与安全性。

综上所述，MTX肌肉注射治疗输卵管异位妊娠的效果较好，可作为无症状、血流动力学稳定的输卵管异位妊娠的治疗方案，血清β-hCG0～4可作为MTX保守治疗的效果预测指标，可辅助效果评估与早期临床决策制定。