早产儿神经发育检测和治疗的研究进展

樊欣，文静，赵妍

(重庆市妇幼保健院儿童保健科，重庆 401147)

现阶段，早产儿的生存率已得到显著提高，但早产儿机体多器官、系统功能尚未发育完全，尤其是脑部发育程度更差，极易受到不良因素的影响，导致神经发育呈不同程度延迟，严重者甚至出现中断发育情况，预后较差[1-2]。研究指出，早期合理干预能够有效改善早产儿的脑结构和功能，更利于早产儿神经发育，促进良性预后[3-4]。因此，早期诊断与治疗对促进早产儿神经发育、改善患儿预后尤为关键。目前，临床关于神经发育的诊断方法包括电生理方法、影像学方法、神经学评估等，各诊断方法均有其优缺点，在不同情况下早产儿需采用不同的诊断技术[5]。早产儿的早期治疗手段较多，通常根据早产儿的出生胎龄、并发症等情况，实施不同的治疗手段，以激发早产儿的生长发育潜能，提高早产儿生存质量[6]。但早产儿的神经发育有着不同的轨迹，因此其诊断方式与治疗手段仍需要进一步探讨、分析。现就早产儿神经发育检测和治疗的研究进展予以综述，旨在为早产儿神经发育的诊疗提供参考。

1 早产儿神经发育的检测方法

目前，临床检测神经发育的方法较多，包括电生理方法、影像学方法、神经学评估等，其中电生理方法能够检测感觉形成过程中的生物电情况，从而诊断神经发育情况；神经学评估方法具有经济适用、易于操作等优点，已在临床广泛应用；而影像学方法因具有无创性、直观性等优势，也逐渐成为判断早产儿脑损伤程度及神经发育的常用手段[7-8]。但不同胎龄早产儿使用不同诊断技术的检查结果并不一致，因此为早产儿选择合理的诊断技术更有利于指导后续治疗方案的优化。

1.1脑电图 脑电图主要分为常规脑电图和振幅整合脑电图(amplitude integrated electroencephalogram，aEEG)。其中，常规脑电图可发现较为细微的异常脑电活动[9]，其在诊断脑成熟延迟或异常时更具有优势，如额区一过性尖波、颞区尖波等，可依据早产儿脑电图的发育特点、不成熟波出现次数及双侧半球同步性判断早产儿脑电图是否存在电压、过度发放等异常神经活动，进而判断早产儿的脑发育情况[10]。早产儿机体脑部发育的成熟速度较快，因此需在早产儿出生后每1～2周进行一次脑电图检查，以观察早产儿脑部发育情况[11]。常规脑电图在诊断早产儿神经发育方面具有价格低、检查时间短等优点，但常规脑电图仅可在短时间内观察脑电活动，无法动态监测患儿的脑电活动，不易捕捉到异常脑电波，临床应用存在局限性。

aEEG作为一种新兴的脑损伤辅助检查工具，能够整合机体时间及空间上的脑电活动，在早产儿神经发育的诊断和评估中广泛应用[12]。Burdjalov评分系统中提出了各胎龄正常早产儿的aEEG变化趋势，如睡眠觉醒周期、振幅及宽带变化[13]；Schwindt等[14]研究指出，早产儿出生时胎龄越大，aEEG越成熟，连续性及睡眠觉醒周期越明显，窄带下边界电压逐渐升高，带宽变窄，说明随着早产儿胎龄的增加，aEEG会出现明显变化。虽然aEEG具有操作、读图简单等优势，但对于早产儿，尤其是胎龄<28周的早产儿，采用aEEG诊断其神经发育时存在漏诊、误诊现象，延误患儿最佳治疗时机。因此，仍需进一步探索早产儿神经发育的诊断方式，以进一步提高疾病诊断的准确率。

1.2头颅超声 头颅超声是利用低频脉冲多普勒技术以颅骨的薄弱部位作为检测声窗，通过灰阶成像及回声强度的变化评估机体神经发育情况，具有可重复性高、安全无创等优点[15-16]。头颅超声可准确显示生发层出血、脑室内出血及出血性脑白质梗死情况，在超声影像上，出血钙化部位呈强回声影像，而液化灶则呈低回声或无回声[17-18]。研究指出，脑室周围白质软化与B超异常回声强度虽无关系，但与异常回声持续时间密切相关，强回声持续时间越长，早产儿越易出现运动方面的后遗症，越不利于运动神经系统发育[19-20]。另有研究显示，早产儿神经系统后遗症类型与脑白质损伤及受累神经纤维有关[21-22]。因此，头颅超声可准确、直观地判断早产儿神经发育情况。上述研究虽证实了头颅超声对神经发育的诊断价值，但该超声技术诊断无囊腔形成的脑室周围白质软化患儿的准确性较低，极易发生漏诊情况，说明临床在应用头颅超声诊断早产儿神经发育情况时应联合其他诊断方式，以进一步明确早产儿的神经发育情况，为后续治疗提供指导。

1.3磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI) MRI可绘制物体内部的结构图像[23]。现阶段，临床常用的MRI分为常规MRI和弥散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)，其中常规MRI可提供良好的头颅解剖结构图像，清晰、直观地观察脑组织生长发育及病变进展情况[24-25]。DWI能够依据水分子运动情况判断病灶周围的水分子活动，若水分子弥散受限，则表明水分子活动受限，脑室周围白质水肿区可呈高信号[26]。研究指出，DWI是早期脑损伤的首选筛查手段，其中表面弥散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)值下降情况可评估脑白质受损情况，如T1加权成像高信号和T2加权成像低信号为颅内出血，T1加权高信号正常或稍高、伴或不伴T2加权低信号为脑白质受损[27]。早产儿脑白质受损可见DWI高信号，后期无变化，但在脑白质损伤后期，DWI敏感性降低，诊断效能低于常规MRI[27-28]。磁敏感加权成像技术是近年发展起来的一种新兴MRI技术，对微小出血具有较高的诊断价值[29]。但目前磁敏感加权成像技术应用尚未普及，其应用前景仍需进一步探讨。

1.4其他 1995年，Campbell等[30]建立了婴儿运动表现测试(test of infant motor performance，TIMP)，TIMP可预测早产儿后期的神经、运动发育情况，且可评价干预效果。贺莉和陈艳妮[31]研究指出，TIMP可用于胎龄34周至纠正月龄4个月的早产儿运动评估，但TIMP国内婴儿评分与美国标准存在显著差异，临床应用仍存在局限性。1997年，Prechtl等[32]创立了全身运动质量评估方法，现已得到广泛应用。全身运动质量评估主要分为两个阶段，第一阶段为早产至校正胎龄5周前，观察早产儿的全身扭动运功；第二阶段为校正胎龄出生后的9～15周，观察早产儿的不安运动，通过评估自发性运动质量，判断早产儿是否存在神经发育障碍[33-34]。冯军坛等[35]研究发现，全身运动质量评估方法可预测高危新生儿的不良神经发育结局。Soleimani等[36]研究显示，全身运动质量评估方法可提高新生儿缺氧缺血性脑病后神经发育的能力。但全身运动质量评估作为学龄前行为问题的单一预测指标，在发育障碍的低风险儿童中的临床价值有限。Dubowitz早产儿/足月新生儿神经学评估可准确识别神经系统异常、运动发育情况[37-38]。林森然等[39]研究指出，Dubowitz早产儿/足月新生儿神经学评估可有效预测晚期早产儿的神经发育行为情况。但Dubowitz早产儿/足月新生儿神经学评估方法仅可作为神经发育结局的一种筛查手段，建议与影像学检查或其他神经学检查结果共同做出诊断，以进一步提高预测价值。上述研究表明，神经学评估方法已得到广泛推广和认可。但由于早产儿与足月儿存在不同的发育轨迹，神经学评估方法并不能准确判断早产儿的神经发育情况，临床应用时可依据各神经学评估方法的特点和优势进行选择。

2 早产儿神经发育的干预治疗

临床对于早产儿的早期治疗是在遵循婴幼儿生理、心理及神经发育规律的基础上，依据早产儿的出生胎龄、有无并发症等基本情况，实施促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)、咖啡因等治疗手段，以激发早产儿的生长发育潜能，改善早产儿预后，提高生存质量[40]。目前，关于早产儿的治疗方法较多，不同出生胎龄、有无并发症等情况的早产儿需接受不同的治疗，以达到最佳的治疗效果。

2.1药物治疗

2.1.1EPO EPO是一种糖蛋白，能够刺激红细胞生成，分子量为25 000～45 000；EPO可直接作用于骨髓内原始血细胞，促使血细胞转化，并促进有核红细胞的有丝分裂和血红蛋白的合成，进而促进红细胞的生成[41]。近年来，研究指出EPO是一种多功能细胞因子，具有营养神经、保护神经等作用[42]。EPO能促进神经母细胞的增殖、分化，促使受损的基底神经节和皮质神经重新形成从而影响神经发育机制，抑制神经细胞凋亡，保护神经系统脊神经轴突的完整性，避免神经细胞受损[43]。Urea-Guerrero等[44]研究显示，EPO水平在神经元损伤患者中明显升高，其可发挥神经保护和神经修复作用，减少神经元死亡，促进神经系统发育。王新佳等[45]研究表明，早产儿应用外源性EPO治疗，可有效促进其神经发育。

2.1.2氨茶碱与咖啡因 氨茶碱与咖啡因是治疗早产儿呼吸暂停的常用药物，其中氨茶碱可提高机体对二氧化碳的敏感度，加强对呼吸中枢的刺激作用，并加强膈肌收缩力，改善呼吸功能，减轻缺氧刺激，从而改善早产儿的呼吸情况；而咖啡因是黄嘌呤生物碱化合物，可兴奋中枢神经[46]。孙慧清等[47]研究指出，氨茶碱治疗可在一定程度上改善早产儿预后及脑神经发育。但临床试验结果显示，氨茶碱的作用强度弱，且不良反应多，安全范围窄，临床应用存在局限性[48]。1999年，美国食品药品管理局批准咖啡因短期用于28～33周早产儿呼吸暂停的治疗，且在2013年，商品化的枸橼酸咖啡因在我国上市，并得到广泛应用[49]。王昌燕[50]研究表明，咖啡因有助于促进早产儿的神经发育，分析原因可能与咖啡因具有脑保护作用有关。但目前临床有关咖啡因治疗早产儿神经发育的研究仍较少，具体机制尚未明确，临床应用受限，还需开展更多研究进一步明确调节机制。

2.1.3鼠神经生长因子 鼠神经生长因子是一种生物活性蛋白，主要用于治疗神经损伤，可延长中枢和外周神经元的存活时间，促进神经细胞的生长、发育、分化、再生及受损神经细胞转归，修复受损神经，在面神经炎、帕金森综合征等疾病中广泛应用[51]。Fujimaki等[52]研究表明，鼠神经生长因子可加速大鼠周围神经缺损的修复。同时，屈建强等[53]研究指出，鼠神经生长因子可降低早产儿神经损伤标志物水平，促进神经功能恢复。但上述研究仅表明鼠神经张因子对神经修复有一定的积极作用，并未表明其对脑神经发育存在影响。可见，鼠神经生长因子对早产儿的脑神经发育有一定促进作用，更利于早产儿脑功能发育，临床可依据早产儿的病情和实际情况进行用药，改善预后。

2.2音乐疗法 音乐疗法是在心理治疗理论和方法的基础上，运用音乐特有的心理、生理效应治疗疾病,在治疗过程中可积极影响患儿的听觉处理，改善大脑结构可塑性，诱发听觉结构改变，促进听觉神经发育，增强神经功能。音乐治疗是一个系统的干预过程，利用音乐体验的各种形式刺激感知和运动系统，或可促进神经塑性改变，影响神经功能发育[54]。在我国历史上，很早就有关于音乐治疗的记载，如《灵枢·五音五味》中阐述了音乐对疾病的益处，不同的音节可调治疾病；《素问·金匮真言论》中的五音与人体的五脏和五志利用阴阳五行说辨证相结合，奠定了音乐疗法的理论基础[55]。Sanchez和Morgan[56]研究表明，音乐治疗可刺激、促进大脑中神经可塑性变化，影响白质、灰质等结构，对住院婴儿的神经发育具有积极作用。施伯瀚和朱燕[57]研究指出，音乐疗法能够兴奋运动神经元，对大脑感觉运动皮质、边缘系统等脑区产生积极影响，促进神经发育。音乐疗法涉及感知和运动系统的相互作用，可增加小脑活化，补偿从基底神经节到皮质运动前区的异常通路；同时，音乐疗法作为一种听觉艺术，能够在耳蜗位置将声波信号方式转化为神经信号，并利用听神经传递至下丘脑、脑干网状结构等大脑相关中枢，继而引起情绪变化和神经兴奋，促进神经发育。音乐疗法虽可促进神经功能发育，但其作用机制尚未完全明确，仅可用于辅助治疗，未来在临床中的应用效果仍需进一步研究。

3 小 结

早产儿神经发育的诊断和治疗方法较多，如脑电图、头颅超声和MRI等均可准确诊断早产儿的神经发育情况，但每种方法在使用范围、侧重点及局限性上存在差异，可依据早产儿的情况合理选择评估方法，更加及时地发现和治疗疾病，从而最大化地促进早产儿神经发育，改善其预后。目前对于早产儿的诊疗还存在一定的局限性，未来可将影像学检查结果与评估工具相结合，进而判断早产儿神经发育情况，以提高对早产儿大脑结构、功能评估的准确度，并整合新生儿、小儿神经等多学科的优势，使早产儿得到更加系统化、规范化的早期综合性科学干预，从而改善早产儿神经发育结局及生存质量。