高尿酸血症的遗传学进展

黄娟，徐健

(1.昆明医科大学第一附属医院风湿免疫科，昆明 650000； 2.昆明医科大学第五附属医院风湿免疫科，云南 个旧 661000)

尿酸是体内嘌呤代谢的终产物，其生成过多或排泄减少均会导致高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)。既往HUA的发病率在全球范围内呈上升趋势。但由于部分发达国家对HUA的防治日趋重视，近年来其发病率已维持在相对稳定水平。日本一项研究发现，2010—2014年男性HUA患病率为26.8%，女性为0.9%，男女患病率均保持稳定[1]。美国2015—2016年国家健康和营养检查调查结果显示，男性HUA的患病率为20.2%，女性为20.0%，2007—2016年患病率变化不大[2]。但我国的研究数据显示，HUA的患病率由13.4%[3]升高至16.4%[4]，说明我国还需要加强对HUA的管理。HUA不仅能引起痛风性关节炎、痛风性肾病、痛风石，还与2型糖尿病、高血压、心血管事件、肺动脉高压等密切相关[5-7]，严重威胁人类健康。因此，探索HUA的发病机制，尤其是从分子生物学角度全面认识HUA成为研究热点。

尿酸主要在肝脏合成并经肾脏和小肠进行排泄。约2/3的尿酸由尿酸转运蛋白转运至血液并通过肾脏排出体外，1/3的尿酸由肠内细菌降解排出体外。90%的HUA是由于排泄不足所致。目前与HUA相关的基因座有数十种，包括影响尿酸生成和排泄的基因。血尿酸主要通过肾脏和肠道两个途径排泄，编码尿酸转运蛋白基因在HUA相关基因中占主导地位。现就HUA的遗传学研究进展予以综述。

1 影响尿酸重吸收和排泄的基因

1.1溶质载体(solute carrier，SLC)22A家族 有机阴离子和阳离子的处理主要取决于SLC转运蛋白和ATP结合盒(ATP-binding cassette，ABC)转运蛋白。通常认为SLC转运蛋白主要负责介导底物进入细胞，而ABC转运蛋白则主要负责将底物流出细胞。SLC22A是编码转运有机阴离子和阳离子蛋白的基因超家族成员之一，机体的每个上皮细胞中均有表达[8]。

1.1.1SLC22A12 尿酸盐阴离子转运蛋白1(urate anion transporter 1,URAT1)由SLC22A家族中的SLC22A12基因编码，被认为是肾脏近端小管细胞顶膜表达的关键尿酸盐转运蛋白，主要影响尿酸盐的重吸收。URAT1通过与无机阴离子(氯离子)及有机阴离子(乳酸盐、吡嗪酰盐、烟酸盐等)交换，将超滤液中的尿酸盐转运至肾小管上皮细胞，调节尿酸盐稳态。SLC22A12中的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)与尿酸水平升高有关。日本一项研究表明，SLC22A12中的rs893006多态性是预测HUA的遗传标记，3种基因型的血清尿酸水平分别为GG>GT>TT[9]。我国研究发现，汉族人群SLC22A12的内含子3(11G->A)SNP中的“A”等位基因携带者HUA发生风险较未携带者增加3.4倍，共同外显子8(T1309C)SNP(rs7932775)“C”等位基因携带者HUA的发生风险也显著增加：携带1个“C”的个体患HUA的风险较未携带者增加1.64倍，携带两个“C”的个体患HUA的风险较未携带者增加2.32倍[10]。另有研究表明，人类URAT1的rs559946位点与汉族人群HUA、痛风易感性显著相关，且痛风组携带“C”等位基因的频率高于对照组，“T”等位基因携带者发生痛风的风险则显著降低[11]。人口遗传学的二级数据库分析结果显示，SLC22A12的rs505802也与HUA显著相关[12]。此外，在高水平的血清胆固醇状态下，血清胆固醇代谢产物27-羟基胆固醇通过雌激素受体上调尿酸重吸收蛋白URAT1，从而增加尿酸的重吸收，导致HUA。一方面是由于SLC22A12基因启动子较其他尿酸转运蛋白具有更多的雌激素反应元件，27-羟基胆固醇激活的SLC22A12基因启动子需要雌激素反应元件参与；另一方面则是因为27-羟基胆固醇可增加肾脏SLC22A12基因的表达[13]。

1.1.2SLC22A11 影响尿酸重吸收的SLC22A家族成员还有SLC22A11和SLC22A13。由于尿酸氧化酶的缺乏，人类血尿酸水平明显高于其他哺乳动物。其中，SLC22A11仅存在于人类和高等灵长类动物，证明血尿酸与SLC22A11可能具有相关性，全基因组关联研究中检测到SLC22A11的遗传变异与血尿酸相关[14]。SLC22A11编码有机阴离子转运蛋白(organic anion transporter，OAT)4，其作用于肾脏近曲小管细胞的顶膜，主要通过羧酸根离子和有机阴离子交换影响尿酸的重吸收。近年来，关于SLC22A11的SNP与HUA之间联系的研究逐渐深入。Flynn等[15]研究发现，rs17299124位于SLC22A11的上游，该位点是波利尼西亚人痛风的危险因素。已有研究显示，SLC22A11的SNP(rs17300741)与肾脏排泄不足型痛风显著相关[16]。已被证实的与HUA相关的SNP还包括SLC22A11(rs2078267)，该基因参与血清尿酸的调控和痛风的发生[12]。胰岛素抵抗是产生代谢综合征的中心环节，也参与HUA的形成，由于胰岛素对葡萄糖的摄取和利用率降低，机体代偿性的分泌过多胰岛素以维持血糖的稳定。胰岛素是血清和糖皮质激素调节蛋白激酶的上游信号分子之一，通过与血清和糖皮质激素调节蛋白激酶 2竞争调控OAT4，同时促进泛素连接酶神经前体细胞表达发育下调蛋白4-2上的丝氨酸327磷酸化，从而消除神经前体细胞表达发育下调蛋白4-2对转运蛋白的抑制作用来刺激OAT4的表达和转运活性[17]。

1.1.3SLC22A13 SLC22A13编码OAT10，OAT10通过与吡嗪酸、乳酸、烟酸等阴离子交换促进尿酸的转运。OAT10同样作用于近端小管参与尿酸的重吸收。一项荟萃分析显示，SLC22A13的rs117371763(R377C)对痛风易感性具有显著的保护作用，这是由于R377C变体破坏了OAT10作为尿酸盐转运蛋白的功能，R377C可作为痛风治疗的潜在新靶点[18]。与OAT4一样，胰岛素也可增加OAT10的表达水平：Mandal等[19]通过将等量的人类近端小管上皮细胞(PTC-05)和表达胰岛素受体的HEK 293T细胞与胰岛素在无血清无钾的等渗培养基中预培养，发现这两种细胞对尿酸盐的摄取明显增多，且在PTC-05细胞中OAT10水平显著升高。胰岛素抵抗使机体代偿性分泌过多胰岛素，形成高胰岛素血症，在这一状态下，OAT10表达增加，导致尿酸重吸收增多，形成HUA。

1.1.4SLC22A6与SLC22A8 OAT1和OAT3也是SLC22A转运蛋白家族成员之一，通过与二羧酸交换负责将尿酸从肾间质转运至肾小管上皮细胞胞质，主要参与尿酸的分泌过程。OAT1和OAT3分别被SLC22A6和SLC22A8编码，但目前针对以上两个基因与HUA的遗传相关研究较少[20]。Han等[21]研究发现，醇溶性提取物能显著降低血清尿酸水平，同时在口服醇溶性提取物的小鼠体内发现OAT1表达升高，而URAT1表达降低。已知使用呋塞米容易引起HUA，尽管在使用呋塞米大鼠的肾脏中发现OAT1表达升高，但使用呋塞米后仍容易引起HUA[22]。OAT1主要在近端小管的调节中发挥作用，而OAT3是肠-肝-肾轴的重要组成部分，通过调节中间代谢物及信号分子的摄取和排泄在全身代谢中发挥作用[23]。

1.2SLC2A家族成员9(solute carrier family 2A member 9，SLC2A9) 尽管SLC22A也参与尿酸的转运，但不如SLC2A9和ABC转运蛋白G亚家族成员2(ATP-binding cassette subfamily G member 2，ABCG2)等基因的作用显著[24]。SLC2A9作为编码葡萄糖转运蛋白(glucose tansporter,GLUT)9的基因，也参与尿酸盐的转运。GLUT9在肝脏、肾脏、心脏以及软骨中均有表达[25]。最初的观点认为GLUT9是GLUT中的一员，但其转运葡萄糖的能力几乎没有或较小。人类GLUT9有两种亚型：GLUT9a和GLUT9b，分别被SLC2A9a和SLC2A9b编码，分别在肾小管顶端和基底外侧膜中表达，在尿酸的重吸收过程中发挥重要作用[26]。GLUT9以电原性和电压依赖的方式转运尿酸盐，常见的降尿酸药物苯溴马隆、丙磺舒主要通过抑制经过GLUT9a的电流达到减少尿酸重吸收的目的[27]。rs12498742是SLC2A9的主要SNP，能够解释2%～3%的欧洲人群HUA的差异[28]。墨西哥一项队列研究发现了3个和HUA水平相关的SLC2A9的SNP：rs1014290、rs3775948、rs11722228[29]。SLC2A9(rs16890979)的G等位基因与尿酸排泄不足呈正相关[30]。我国对SLC2A9内含子7中rs6855911位点多态性的研究发现，A/G基因型受试者的血清尿酸水平显著低于A/A基因型，且该基因多态性可能是预测我国汉族男性HUA的遗传标记[31]。Butler等[12]数据分析表明，SLC2A9 (rs734553)与HUA具有一定相关性。

1.3ABCG2 ABCG2是介导尿酸盐分泌的重要基因，ABCG2编码乳腺癌抵抗蛋白不仅在肾近曲小管刷状缘膜内表达，也在肠道和肝脏中表达[32-33]。ABCG2表达减少及功能障碍可导致肠道尿酸排泄减少，进而使血尿酸水平升高[34]。Yano等[35]研究发现，慢性肾脏病5/6肾切除大鼠的尿酸排泄量降低，但血尿酸水平未增加，而回肠的ABCG2表达显著上调，证实了肾脏和肠道均是尿酸排泄的途径，ABCG2不仅在肾脏中负责尿酸排泄，同时也参与肠道尿酸的排泄。ABCG2 Q141K(rs2231142)和rs10011796变体与HUA相关，Wrigley等[36]研究发现，Q141K(rs2231142)和rs10011796 CC基因型共同出现人群痛风的发生风险增加：西波利尼西亚人中，携带以上等位基因人群发生痛风的风险较西波利尼西亚HUA人群增加21.5倍，欧洲人中携带以上等位基因人群发生痛风的风险较欧洲HUA人群增加2.6倍。捷克共和国的一项队列研究结果显示，痛风患者中p.Q141K(rs2231142)的频率显著升高，p.V12M是痛风的保护性因素[37]。我国的一项研究发现，ABCG2 rs2231142 SNP的T等位基因与HUA相关，这一结论再次强调了该基因对我国人群HUA的发生起重要作用[38]。

1.4SLC17A SLC17A包括SLC17A1和SLC17A3，分别编码人钠依赖性磷酸共转运蛋白(sodium-dependent phosphate transporter protein,NPT)1和NPT4，这两种转运蛋白通过钠离子的协同作用将尿酸从肾小管上皮细胞顶面转运至细胞外，是负责尿酸排泄的转运蛋白之一。Sakiyama等[39]研究证明，NPT1的常见错义变体I269T(rs1165196)可增加NPT1介导的尿酸盐输出，但不会增加膜上NPT1的表达水平。Otani等[40]提出，利尿剂诱导的HUA是由于利尿剂减少了NPT4肾小管顶端尿酸盐的外排。

1.5PDZK1(postsynaptic density-95,disks-large,ZO-1-domain K1) PDZK1基因并不直接参与血尿酸的转运，而是通过调控多个转运蛋白对尿酸排泄产生影响[41]。PDZK1编码包含钠氢交换调节因子，是一种支架蛋白，目前已知能够与尿酸排泄转运蛋白URAT1和NPT1相互作用影响血尿酸水平。日本的一项荟萃分析表明,PDZK1的常见变体rs12129861与痛风易感性显著相关[42]。对我国人群的研究则发现，PDZK1基因中的两个SNP(rs12129861与rs1967017)是汉族男性痛风的危险因素[43]。

1.6ABC转运蛋白C亚家族成员4(ATP-binding cassette subfamily C member 4,ABCC4) 多药耐药蛋白4同样位于肾小管细胞刷状缘，由ABCC4基因编码，主要通过消耗ATP使尿酸盐从肾小管上皮细胞进入肾小管腔，通过影响尿酸盐分泌调控尿酸的稳态，是一种通过消耗ATP提供能量的尿酸盐转运蛋白[44]。Tanner等[20]已经找到新西兰毛利人和波利尼西亚人HUA与ABCC4变体(rs4148500)相关联的证据。Donepudi等[45]研究发现，敲除多药耐药蛋白4表达基因的小鼠脂肪细胞肥大，脂肪组织、体重及血糖均升高，因此敲除ABCC4可通过影响血糖、血脂的生成而增加尿酸盐的重吸收。

1.7其他 钾电压门控通道亚家族Q成员1、调节因子X3、乳腺癌扩增序列3已被确认是与汉族痛风相关的新基因[46]。胰岛素是调节体内糖代谢的重要激素，葡萄糖的代谢与嘌呤的合成密切相关。钾电压门控通道亚家族Q成员1是电压门控钾离子通道的超家族，在多种器官的上皮细胞表达，包括心脏、胰腺、胃肠道等[47]。目前已证实，抑制钾电压门控通道亚家族Q成员1能够显著增加胰岛素的分泌[48]。调节因子X3不仅参与胰岛β细胞的发育，还是葡萄糖激酶表达的关键调节因子，缺乏调节因子X3的围生期小鼠表现出胰岛β细胞明显减少[49]。尿酸水平还受雌激素的影响，雌激素不仅通过干预糖代谢、脂代谢影响尿酸的合成，还能通过干预尿酸重吸收相关转运蛋白影响尿酸的排泄[50]。乳腺癌扩增序列3是雌激素受体α的共激活因子，通过影响雌激素的生成间接调控血尿酸水平[46]。

2 影响尿酸生成的基因

目前熟知的影响尿酸合成增加的两大遗传因素为编码磷酸核糖焦磷酸合成酶(phosphoribosyl pyrophosphate synthetase，PRPS)的PRPS1过度激活和编码次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(hypoxanthine guanine phosphoribosyl transferase,HPRT)的HPRT1功能缺陷[51]。

2.1PRPS1 嘌呤和嘧啶核苷酸的合成过程起始于5-磷酸核糖，PRPS是嘌呤合成的关键酶，主要被位于Xq22.3上的PRPS1基因编码[52]。PRPS1过表达导致嘌呤合成增多，进而形成HUA。有研究表明，PRPS1的D52H错义突变可能是HUA发生的机制，该突变导致红细胞中磷酸核糖焦磷酸水平显著升高[53]。Zikánová等[54]对一名非裔美国女性的家族研究证明，PRPS1的c.520G>A(p.G174R)突变导致ADP对PRPS1的抑制作用降低。我国有研究发现，X染色体PRPS1的错义突变体c.521(exon)G>T,p.(Gly174Val)会干扰Mg2+-ATP复合物的结合位点，导致焦磷酸合成酶1超级活跃和轻度功能丧失，而焦磷酸合成酶1可催化嘌呤和嘧啶核苷酸从头合成途径中的磷酸核糖焦磷酸与底物[55]。

2.2HPRT1 HPRT是嘌呤合成补救途径中的主要责任酶，其主要作用是催化鸟嘌呤和次黄嘌呤转换为磷酸鸟苷和次黄嘌呤核苷酸，因此，HPRT功能缺陷可导致嘌呤增多，进而形成HUA。HPRT由位于Xq26-27.2的HPRT1编码[56]，HPRT完全缺乏可导致Lesch-Nyhan病，表现为HUA、痛风、肾结石、智力低下、运动行为障碍甚至自残行为[57]。Bayat等[58]研究显示，HPRT1外显子5的缺失除了会出现自残行为外，还会出现HUA、痛风、肾结石、智力低下、运动行为障碍。HPRT部分缺乏的患者无神经系统表现，即Kelley-Seegmiller综合征[59]。Mishima等[60]在无神经系统表现且有家族性痛风的某家族男性中发现HPRT1c.103G>A(p.V35M)错义突变。

3 结 语

HUA的发病受环境和遗传因素的影响。关于HUA遗传学的研究已日趋成熟，目前发现的影响HUA生成及排泄的基因已高达数十种。PRPS1的过度激活和HPRT1的功能缺陷导致生成尿酸的原料嘌呤合成增多，进而形成过多型HUA；尿酸重吸收的基因表达增加以及排泄基因功能缺陷或表达下调是排泄减少型HUA的主要原因。这为从精准医学角度治疗HUA与痛风提供了新靶点。但HUA的形成还有外在因素的参与，目前尚缺乏针对吸烟、饮酒、高嘌呤饮食、海拔等外在环境与遗传因素相互作用关系的报道。因此，有必要加强对遗传和环境因素相互作用的研究，为HUA的防治提供新的证据和思路。