白英的有效部位和药理作用研究进展

魏国栋 高 山

1.山东中医药高等专科学校中药系，山东烟台 264199；2.山东中医药高等专科学校公共教学部，山东烟台 264199

白英为茄科茄属植物，亦称白毛藤，其干燥全草入药称之为白英。白英为清热解毒药，具有清热解毒、利湿消肿、抗癌之功效，用于感冒发热、乳痈、恶疮、湿热黄疸、腹水、风湿痹痛等。白英已有两千多年药用历史，被《神农本草经》收载并列为上品，古今所用药材来源一致[1]。除作传统中药材使用，白英还被作为兽用中药使用[2]。得益于白英较好的抗癌药理作用，临床上，白英主要是作为治疗肺癌、大肠癌等疾病的抗癌药物使用[3-5]。研究人员以白英总甾体生物碱为原料，研制了安全性良好、治疗非小细胞肺癌的中药一类新药安特逍胶囊[6]。根据笔者统计，目前已经从白英中分离得到超过150 种成分，涵盖生物碱类、萜类、黄酮类、甾体类、蒽醌类、香豆素类等。对于部分单体成分，研究者也进行了一些有益的药理作用探索[7-12]。但是，中药发挥作用很少是以单一成分实现的，而是通过多种物质集合而成的有效部位实现。笔者查阅文献，发现鲜有关于白英有效部位的研究进行综述。因此，查阅近5 年国内外关于白英有效部位和药理作用的研究文献，本文就此进行综述，同时提出今后的研究建议，为更深入且安全的研究和应用白英提供参考。

1 有效部位

中药有效部位是指所含主要成分含量高、化学类型明确、具一定药理作用的多种物质组成的提取物，体现中药多成分、多靶点、多途径发挥药效的特点。白英的有效部位有水提物、醇提物、白英生物碱、白英多糖等。

1.1 白英水提物

白英水提物是以水为溶剂，采用水煎法或回流法等得到。关于白英水提物的药理作用研究已取得较多成果，近期的研究仍集中于对胃癌、宫颈癌等抗癌作用方面[13]。临床上，白英及其组方即以水煎液的形式进入人体后发挥治疗作用。

1.2 白英醇提物

以50%～95%乙醇为溶剂，采用冷浸法或回流法，蒸发滤液得乙醇提取物。其具有对肺癌[7]、胃癌[8]、肝癌[8-11,14]、卵巢癌[15-16]、结肠癌[8]、乳腺癌[8]、S180 肉瘤[17]等癌细胞和实体瘤的抗癌作用，及抗氧化[10]、神经保护[12]等作用。

1.3 白英生物碱

白英生物碱可采用传统醇提法、醇提-酸水解法、纤维素酶提取法等，或乙醇浸提后再采用大孔树脂吸附，具有抗炎[18]、调节免疫[19]、抗氧化应激[20]及抑制乳腺癌[17]、宫颈癌[17,21]、胃癌[17]、S180 肉瘤[17,19]、艾氏腹水瘤[17]、肝癌[17,22]、肺癌[7,17,23-24]等癌细胞和实体瘤增殖的作用。

1.4 白英多糖

研究者多通过乙醇脱脂、沸水抽提、乙醇沉淀、酶-Sevage 法脱蛋白得到粗多糖，再经阴离子交换和葡聚糖凝胶柱色谱分离得到纯化的白英多糖。白英多糖具有对甲状腺乳头状癌[25]、骨肉瘤[26]、乳腺癌[27]、肺癌[28]等癌症细胞的抗癌作用。

2 白英的药理作用

2.1 抗癌作用

白英作用后的癌细胞，会出现体积缩小、细胞核染色质浓缩、形成凋亡小体等典型的细胞凋亡现象[13,24]。白英对多种癌症展现出良好的抗癌效果，且具有药物剂量和作用时间依赖性[8,13,19,21,29]，还表现出倒U 型量效关系[13,17]，呈典型的靶向型量效关系。

2.1.1 抗肝癌作用

研究表明，白英对肝癌细胞BEL-7402[8,30]、SMMC-7721[14,17]、Huh-7[22]、HepG2[9-11]、Hep3B[10-11,31]的增殖有抑制作用，显示其较好的抗肝癌作用。白英乙醇提取物和白英总碱对SMMC-7721 增殖有抑制作用[14,17]。由于白英可上调癌细胞中Fas、caspase-8、caspse-3 和p53的表达，下调Bcl-2 和FasL 的表达，故其抗癌途径可能是线粒体介导的细胞凋亡途径[14]。白英脂溶性生物碱能够抑制人肝癌细胞Huh-7 增殖，诱导其细胞凋亡，此过程激活有丝分裂原激活蛋白激酶p38，而蛋白激酶JNK 和ERK 则不被激活[22]。

2.1.2 抗肺癌作用

2.1.2.1 抑制人肺癌A549 细胞增殖 白英可诱导人肺癌A549 细胞凋亡而抑制其增殖[7,17,28,31-32]，其中以白英生物碱的研究较为深入。相对于其他癌症细胞株，白英生物碱对人肺腺癌细胞A549 更为敏感[17]。白英抑制A549 细胞增殖的作用可通过多种途径实现。一是阻滞细胞周期，诱导细胞凋亡，尤其是早期癌症细胞凋亡[29]。二是调控血管内皮生长因子相关信号通路，下调PI3K、Akt、Ras、MAP2、VEGF蛋白的表达[29]。三是通过凝集肿瘤细胞膜脂筏胆固醇干扰外泌体功能而发挥抗肿瘤血管生成作用[7]。四是调控miR-1270/CCNG2 通路，抑制A549 细胞miR-1270 表达，促进CCNG2 表达[28]。五是调控6 种细胞凋亡相关蛋白的表达，促进细胞凋亡[8]。

2.1.2.2 抑制Lewis 肺癌增殖 白英总碱对肺癌细胞Lewis 移植瘤生长具有抑制作用[24,33]，和顺铂联合使用发挥协同增效作用[24]。白英总碱干预后，小鼠肿瘤细胞出现明显的细胞凋亡现象，Notch 信号通路相关蛋白Notch1、Notch3 和Jagged1 的表达明显下降[24]。

2.1.3 抗胃癌作用

白英及其组分对人胃癌SGC-7901 细胞增殖具有抑制作用[8,30]，可通过调控Bcl-2 和存活蛋白表达以及Bax、Smac、c-caspase-3、c-caspase-9 的表达实现[8]。白英总碱对人胃癌细胞BGC-803[11]、BGC-823[32,34]有一定的抑制作用，可增加Fas 表达，降低Bcl-2 表达[34]，还可阻滞细胞周期于G1/S 期并促进细胞凋亡[32]。

2.1.4 抗肠癌作用

临床上白英可作为大肠癌治疗药物[5]。白英乙醇粗提物中的成分对肠癌细胞HCT-8[8]、HT-29[31]有细胞毒性。此抗癌作用可通过调控6 种凋亡相关蛋白的表达、促进细胞凋亡[8]实现。

2.1.5 抗卵巢癌作用

白英乙醇提取物能阻滞细胞周期、诱导凋亡，抑制人卵巢癌A2780 细胞[16]和SKOV3 细胞[15-16]的增殖。有多重途径参与此过程。白英可增加活性氧，活化p53 信号途径，增强机体免疫功能[16]。另外，可通过抑制Akt-mTOR 途径，调控LC3Ⅱ/LC3Ⅰ、PKM2 等一系列蛋白表达，诱导癌细胞凋亡和自噬，抑制糖酵解代谢[15]。

2.1.6 抗乳腺癌作用

白英明显抑制人乳腺癌MCF-7 细胞增殖，调控Bcl-2、fas 等7 种凋亡相关蛋白表达[8,27]，诱导细胞凋亡，还可增强MCF-7 细胞对阿奇霉素的敏感性，提高药物疗效[27]。白英总碱对人乳腺癌MDA-MB-231 细胞增殖具有抑制作用[17]。

2.1.7 其他癌症方面研究

白英多糖能抑制浓度依赖性的骨肉瘤细胞U2OS增殖，调控p21、基质金属蛋白酶-2 等表达，实现降低细胞迁移、减弱侵袭，抑制癌细胞增殖[26]。从白英中分离得到的一类糖苷生物碱，具有潜在的抗肿瘤血管生成活性[35]。白英多糖可抑制时间和浓度依赖性的人甲状腺乳头状癌TPC-1 细胞增殖，其机制可能与凋亡通路中活化Bax 蛋白、抑制Bcl-2 蛋白及抑制JNK 磷酸化有关[25]。白英可诱导细胞凋亡从而实现对人宫颈癌海拉细胞增殖的抑制作用[13,17,21,33]。在体内或体外，白英对小鼠S180 肉瘤[17,19,23]、艾氏腹水瘤[17]生长都有明显的抑制作用，能提高荷瘤小鼠存活时间。这种作用可能是通过增强机体免疫实现[19]。

2.2 免疫调节作用

白英的免疫调节作用主要表现为调节非特异性免疫[19,23]。尤其是白英生物碱，可提升癌症模型动物的脾脏指数和胸腺指数，提升荷瘤动物血清中的γ 干扰素水平，显著促进T 淋巴细胞、B 淋巴细胞和腹腔巨噬细胞增殖，并增强巨噬细胞的吞噬能力[19,23]。白英的免疫调节作用具有双向性，与给药剂量有关，如白英甾体生物碱在高浓度时表现为明显的免疫抑制作用[19]。

2.3 抑菌作用

白英乙醇粗提物中的成分对对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌等致病菌有一定的抗菌性[31]。

2.4 抗炎作用

白英有效部位的抗炎活性呈现明显的量效关系[19,36]。白英可提升H2O2损伤的人脐静脉内皮细胞的活力，提升脂多糖诱导小鼠单核/巨噬细胞RAW264.7的活力，降低大鼠急性踝关节肿胀度，降低大鼠足趾渗出液中前列腺素E2、环氧化物水解酶-2 含量[19,36]。此外，白英甾体化合物还能提高炎症细胞的线粒体膜电位，显示其可通过保护线粒体来实现其抗炎作用[37]。

2.5 抗氧化作用

白英乙醇提取物可提高超氧化物歧化酶和过氧化氢酶活性、降低丙二醛水平实现护肝的作用[12]。白英生物碱能够通过抑制活性氧产生和抗氧化应激作用，减少人神经瘤母细胞SH-SY5Y 细胞细胞凋亡[20]。

2.6 神经保护作用

以神经瘤母细胞SH-SY5Y 为研究对象，白英体现出对因H2O2或叔丁基过氧化氢导致细胞损伤的保护作用[12,20]。白英可提升SH-SY5Y 细胞的线粒体膜电位、降低活性氧水平，对抗氧化应激，发挥神经保护作用；同时调控Bcl-2、Bax 表达，抑制细胞凋亡[20]。

3 结语

目前，白英的成分、有效部位和药理作用方面已经取得了较多的成果，在临床上也高频次地应用于癌症尤其是肺癌的治疗，其应用前景广阔。基于研究现状，今后应对以下4 个方面进一步研究：①除抗癌应用外，临床上还以白英汤治疗放射性直肠炎等疾病。应加强抗炎、抗菌等方面的研究，为临床药物使用提供试验支持。②白英已知的抗癌作用机制有调控凋亡因子促进癌细胞凋亡、阻滞细胞周期、免疫调节等。这表明白英的抗癌作用是多途径、多靶点、作用于癌症发生发展的不同环节，尚需要对其作用机制进行更深入的研究。③从白英中分离得到的单体成分众多，多从乙醇提取物中分离，有些单体成分进行了简单的药理作用研究。白英中的单体物质合用时会产生协同效应或拮抗作用[39]。而临床上使用的白英水煎液这一有效部位，单体成分和有效部位之间的关系，尚需要进一步研究，以厘清各自在白英治疗疾病过程中所发挥的作用，为药物合理开发和使用提供资料。④除1977 年版《中华人民共和国药典》[39]一部有收载外，此后历版均未收载白英，因此研究者考察了白英药材[2]和白英总碱[40]的质量标准。在安全性方面，仅见关于主含白英总甾体生物碱的安特逍胶囊的报道[6]。白英的质量标准控制仍处于初步阶段。今后，仍需加强相关研究，以保证临床用药的安全有效。