睡眠障碍与脑卒中的相关性研究进展

陈坤 徐云霞

(上海长征医院，上海，200003)

一般情况下，脑卒中发作过程中患者会存在睡眠障碍。很多患者在清醒后3 d出现睡眠障碍，发作期间无意识障碍的患者，发病后4 d内可能会存在睡眠障碍，还有部分患者在发病14 d之内存在睡眠问题。脑卒中睡眠障碍临床症状与脑卒中部位有关，有丘脑卒中以及蛛网膜下隙出血。丘脑卒中患者睡眠障碍体现为睡眠潜伏期延长，睡眠效率相对较低。蛛网膜下隙出血睡眠障碍通常体现为睡眠片段化。多个部位脑卒中的患者，阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的发生率高于健康人群。本文尝试对睡眠障碍与脑卒中的关系进行研究，为后期疾病治疗提供理论支持。

1 脑卒中后睡眠障碍发病因素

脑卒中睡眠障碍可能与脑损伤有关。睡眠以及觉醒周期调节部位或对应神经递质造成细胞因子失衡或社会心理情绪变化等。脑卒中发生后，机体脑组织会存在各种程度的损伤，导致毒性物质大量释放，对脑组织造成负面影响，破坏睡眠觉醒系统。作为人体关键的神经递质，5-羟色胺兴奋性在清醒期间会达到最高，而入睡后会逐渐降低。正常生理情况下，5-羟色胺会参与睡眠以及疲惫状态。脑卒中出现后，机体中5-羟色胺被限制，导致睡眠觉醒周期改变，诱发睡眠障碍。脑卒中诱发与褪黑素异常有关。与健康人群对比，脑卒中患者脑部血流量减少，血流速度减慢，脑组织缺氧或缺血，导致正常睡眠无法维持，进而诱发睡眠障碍。

2 脑卒中与睡眠障碍的相关性

2.1 睡眠时间与脑卒中的相关性 长时间睡眠对脑卒中患者来说较为危险，可提升脑卒中发生率。睡眠时间长短会影响人体内分泌系统以及血流动力学、神经系统。睡眠期间，血流速度相对较缓，血液呈高黏状态，过长时间睡眠可能形成脑血栓，诱发脑卒中。睡眠时间延长是脑卒中预测的关键因素之一。睡眠时间为6～8 h与睡眠在8 h以上人群对比，脑卒中发生率较高的是睡眠时间超过8 h的人群，且长时间睡眠人群脑卒中发病率高于短时间睡眠人群。可见，睡眠时间过长，脑卒中出现的可能性会增大，因此应注重掌握睡眠时间，控制在每日6～8 h。由于老年人睡眠时间相对较长，因此脑卒中发生率高达60%～70%。

2.2 失眠与脑卒中的相关性 失眠会增加脑卒中的发生率。失眠会使大脑神经紊乱，加重脑血管病变，增加脑卒中可能性。很多患者会有焦虑以及抑郁等情绪，交感神经功能更亢进，增加血管阻力，提升眩晕率[1]。另外，失眠还会将负性情绪程度加重，促进皮质醇分泌，促使血糖升高。现阶段，人们普遍认为失眠与脑卒中发生成正相关。失眠人群出现脑卒中的风险与正常睡眠人群对比，显著提升。经COX风险回归模型矫正后的结果显示，失眠可提高脑卒中发生率。也有研究显示，睡眠质量差对脑卒中产生有影响[2]。

2.3 深慢波睡眠与脑卒中的相关性 睡眠结构中的N3期被称作是深慢波睡眠，可增强机体免疫能力，对脑卒中疾病的康复以及预防有极大作用。深慢波睡眠可以减少身体的伤害，主要是由于深睡眠阶段，机体基础代谢降低，而合成代谢加强，可促进能量储存，对神经系统康复以及免疫功能增强、防御功能增强有极大意义，可上调白细胞介素以及肿瘤坏死因子-α表达，促进各个组织器官自我修复，强化宿主细胞防御体系，提升机体产生抗体的能力，改善脑卒中疾病[3]。

2.4 丘脑卒中与睡眠障碍的相关性 丘脑卒中患者睡眠结构体现为睡眠效率降低，入睡潜伏期延长，N2期缩短，患者睡眠纺锤波极大减少，总睡眠时间延长。多导睡眠监测显示，除了患者的睡眠纺锤波增加，其余睡眠结构无论时间是否延长，睡眠结构均无变化。觉醒维持系统受损导致主观思睡是患者睡眠增多的核心因素。功能恢复一般依赖上行网状激活系统的完整性。非特异性丘脑-皮层系统会接收来自脑干网状激活系统胆碱能以及单胺能神经纤维的传入，并投射到皮层[4]。丘脑核在觉醒期间自发放电与皮层激活有关，对维持意识水平以及觉醒具有至关重要的作用。丘脑卒中后，觉醒通路阻断以及神经递质传入受损造成思睡。除了思睡之外，急性丘脑卒中伴随双侧尾状核头部腔隙性脑梗死也存在明显睡眠障碍，经过对其发病机制的分析，可能是与纹状体旁路功能障碍以及丘脑障碍相关。下丘脑卒中睡眠障碍一般是卒中累及Orexin能神经元与纤维通路导致，体现为发作性睡病以及思睡。Orexin能神经元处于外侧下丘脑及周围穹隆区域，可发出纤维，并广泛投射到脑干喙部，维持觉醒。发作性睡病临床特征是难以控制的思睡、睡瘫、睡眠紊乱以及入睡幻觉。部分患者发病与Orexin含量极大减少密切相关。下丘脑处颅咽瘤切除术后产生双侧下丘脑卒中，患者体现出发作性睡病特征，表现为脑脊液Orexin-A含量减低，推测Orexin-A含量减少或受体缺失与发作性睡病有一定联系[5]。

2.5 脑卒中合并睡眠障碍的非药物治疗 脑卒中患者预后需建立良好的作息时间，培养健康的生活习惯，需叮嘱患者在睡前尽量禁止饮酒以及浓茶，禁止咖啡因以及其他刺激食物的摄入。在睡眠前，需避免大量饮水以及进食难消化的食物。并在非药物治疗期间，关注患者疾病控制情况。若是患者存在不良状态，需做好心理疏导工作，将其不良情绪缓解，保持积极向上的心态，减少负能量对治疗效果的影响。还需提醒患者每日开展放松训练，肢体放松以及身体放松对睡眠质量增强有较好的效果。良好睡眠行为可降低脑卒中睡眠障碍，使神经活动趋于生理性平衡，同时也可将大脑皮质对神经中枢的调节作用增强，改善睡眠质量。针对体征平稳且依从性高的患者应制订运动方案[6]，提醒其依据方案实施有氧运动，保证有氧运动适量的前提下，将其机体状态改善，保证其睡眠质量提升[7-8]。

2.6 昼夜节律异常与脑卒中的相关性 昼夜节律异常也可能导致患者出现睡眠障碍。昼夜节律主要是指患者接近24 h的周期性生物与生理过程，而睡眠觉醒周期、血液、体温、神经内分泌激素释放均具备昼夜节律性。成年人节律异常原因较多，主要归纳为轮班工作，其可导致患者出现高血压、糖尿病以及心血管疾病，还可能会导致体质量增加，不仅会增加以上疾病发病率，还可能导致死亡，但是目前其是否会导致脑卒中发生还存在一定争议。一项关于护理人员轮班工作的专业研究显示，在将其他危险因素控制之后，每轮班工作5年时间，脑卒中产生的风险比正常人员高4%。出现该结果主要是因为睡眠中人们血压昼夜节律性相对异常。正常人员1 d内动态血压变化为勺型，白日高峰点是在上午9点和下午7点，血压最低点是在夜间睡眠中[9]。也有研究证明，非勺型血压波动会增加相关靶器官损伤风险，进而导致患者出现心肌梗死、充血性心力衰竭、血管性痴呆，甚至出现脑卒中。可见睡眠障碍与脑卒中的相关性与患者非典型的勺型血压波动有极大联系。位于下丘脑的视交叉上核可对患者本人的昼夜节律进行自我调节，若是患者真的因为睡眠障碍出现脑卒中病变，需要引起患者本人重视。对急性脑卒中患者动态血压的持续监测结果发现，非勺型以及反勺型血压波动的患者各占30%、58%。急性脑卒中人员若是在夜间血压波动可能涉及脑卒中本身病变累及血压自主调节区域，尤其是累及岛叶皮层，导致交感神经系统激活，患者出现肾上腺素、去甲肾上腺素分泌增加，也可能与患者本人的心理压力有关。因此需要关注昼夜节律性等导致的睡眠障碍问题[10]。

2.7 睡眠运动障碍和脑卒中的相关性 睡眠运动障碍与失眠均属于睡眠障碍在临床的表现形式，关于睡眠运动障碍与脑卒中风险的研究相对较少。目前关于周期性肢体运动引起脑卒中的证据也相对欠缺。有学者认为，排除年龄、性别与其他脑卒中危险因素后，睡眠运动障碍患者脑卒中概率与正常人比较，明显提升，但是二者差异无统计学意义。其多是因为反复交感神经兴奋与血压[11]、心率在短时间内提升有明显联系，同时急性脑卒中有可能导致新发的睡眠运动障碍或促使原来的睡眠运动障碍情况加重。也有学者认为，脑卒中患者在发病1个月内有12%的患者存在睡眠运动障碍，其多与基底节、放射冠、脑桥及锥体束等部位损伤有密切关系[11]。睡眠运动障碍一般是通过多种直接或是间接机制导致脑卒中出现，而脑卒中本身可能会促使睡眠障碍发生或加重睡眠障碍严重程度，也就是说睡眠运动障碍其实与脑卒中本身发病互为因果。以上研究本身可能会存在欠缺，未来关于睡眠运动障碍的研究需要侧重于细胞学、神经生理学以及分子学水平，进而掌握睡眠运动障碍发病机制。还需要增加样本量，对睡眠运动障碍以及脑卒中的相关性进行进一步研究。也需要对医学工作人员实施必要的健康宣教，使其认识到睡眠运动障碍对患者本人造成的巨大身体损害，并加强对睡眠障碍的认知程度，掌握积极干预措施，进而尽可能将由于睡眠运动障碍导致的脑卒中减少，并促进其预后效果的改善[12]。

2.8 睡眠呼吸紊乱与脑卒中的相关性 目前，相关机构已经把睡眠呼吸紊乱列入脑卒中发病的危险因素之一。睡眠呼吸紊乱也属于睡眠障碍的危险因素，睡眠呼吸紊乱主要有习惯性打鼾、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征、中枢性睡眠呼吸暂停低通气综合征。目前，全球阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征发病率在20%左右，且有研究显示72%的脑卒中患者存在阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征[13]。阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者在呼吸暂停过程中可能会伴随间歇性低氧、血压波动及脑血流量的改变，促使脑卒中发生。发病机制可能为间歇性低氧加速多种炎症相关因子在体内的不断释放，进而引发氧化应激反应，导致患者血管内皮损伤，促使动脉粥样硬化与血栓形成。即间断低氧以及睡眠中呼吸暂停促使患者可能产生动脉粥样硬化。在阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征发生低氧过程中，一氧化氮合成量大幅度降低，促使患者内皮损伤。而机体若多次经历氧气供给欠缺以及复氧-再灌注，又可促使活性氧量明显增多，活性氧本身会促使低密度脂蛋白胆固醇在患者血管壁沉积，脂质在内膜下沉积，进而导致动脉硬化等。

若是患者身体内中各项炎症介质水平不断提升，主要的炎性因子有炎症介质白细胞介素(IL)-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α、可溶性CD40受体，可溶性P-选择素、血淀粉酶-A、超敏C反应蛋白等。以上炎症相关因子介导炎症反应，促使患者的内皮损伤、动脉粥样硬化形成。在氧化应激和炎症反应等机制作用下，血管内皮会出现损伤，将其正常的抗凝与促凝平衡扰乱。有学者认为，阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征发生低氧患者纤维蛋白溶解酶原激活物的抑制因子-1活性相对高，而组织型纤维蛋白溶解酶原激活物活性则较低。而随着阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征发生，低氧严重程度不断增加，血小板平均体积也在进一步地增加，而阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征发生低氧患者中，血小板平均体积水平较高的患者，其发生心血管疾病患病率相对更高。血小板体积的增加与血小板活性的增加有关。长时间慢性低氧还可能加速促红细胞生成素分泌，增加红细胞数量，减低其变形能力，增加患者血液黏稠度，加速血栓形成的概率。也可能与血压波动有极大关系，患者在睡眠障碍过程中若出现呼吸暂时停止，血压波动会更加严重，收缩压的升高幅度与舒张压的升高幅度比较，显著提升，差异有统计学意义。在呼吸暂停过程中，反复存在的低氧血症和高碳酸血症、胸腔负压增大，化学感受器受到刺激，进而促使交感神经活性增强，肾素、血管紧张素、儿茶酚胺和内皮素等血管活性物质分泌进一步增加，促使血压剧烈波动更加严重，主要体现在清晨高血压上。脑血流量的改变也是出现脑卒中的一个关键因素，阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征可导致脑血流量减少及脑血管自我调节能力的减退。经颅多普勒已经证实，呼吸暂停过程中伴有大脑中动脉供血区血流速度的下降。

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征可增加胰岛素抵抗，还与瘦素水平的改变有关。一方面，阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征通过增加胰岛素抵抗和皮质醇水平与糖尿病相关，而未经治疗的阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征会抵抗瘦素的代谢作用，促进体质量增加及肥胖。另一方面，胰岛素抵抗可能是动脉粥样硬化性脑梗死的危险因素，且胰岛素抵抗与神经功能缺损的严重程度有关。同时，研究发现脑梗死患者的血清瘦素水平明显高于对照组，这进一步证明脑卒中患者中的高瘦素水平可能是脑梗死发病的独立危险因素。此外，阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征还可能与卵圆孔未闭及心律失常有关，从而增加心源性脑栓塞的风险。脑卒中也可能导致睡眠呼吸障碍。与一般人群相比，脑卒中患者有较高的阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征发病率，同时，中枢性睡眠呼吸暂停综合征也是急性脑卒中患者不良预后的一种表现。中枢性睡眠呼吸暂停综合征在脑卒中急性期发病率较高，而在慢性期其发病率有降低的趋势。中枢性睡眠呼吸暂停综合征的发生可能与位于脑干的呼吸中枢受损及可能引起呼吸肌(上呼吸道肌肉、肋间肌、膈肌)瘫痪的额叶、基底节、内囊等部位的脑组织损伤有关。

3 结论

脑卒中是一种临床综合征，其特征是突发的、持续的局灶性神经功能损害。随着我国卫生医疗保障的普及与完善，脑卒中后获得住院康复治疗的患者日益增多[8]。脑卒中睡眠障碍危险因素相对较多，发病机制复杂，应重视脑卒中疾病治疗。本研究对脑卒中与睡眠障碍的相关性进行探讨，发现睡眠障碍会影响到患者生活，因此应在对患者睡眠障碍原因研究的同时，明确睡眠障碍与脑卒中的关系，并探究脑卒中合并睡眠障碍非药物治疗的作用，为疾病缓解奠定基础。随着人们对脑卒中后脑细胞代谢以及神经内分泌改变等的深入研究，期待更多新型药物开发。