初探非高危急性肺血栓栓塞症合并低氧血症的适宜治疗

余 倩，黄支隆，张金兰，刘维佳

（1.贵州省人民医院 呼吸与危重症医学科，贵州 贵阳 550002；2.黔西南州人民医院 呼吸与危重症医学科，贵州 兴义 562400）

肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE）是肺栓塞中最常见的栓塞类型，指来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支所致疾病，以肺循环和呼吸功能障碍为主要临床表现和病理生理特征[1]。临床上，76%急性肺栓塞（acute pulmonary thromboembolism，APE）患者合并低氧血症，尽管APE患者合并低氧血症很常见，但指南中从未提及低氧血症在APE分层中的作用，也未见关于低氧血症是否能参与APE患者危险分层的临床研究报道。BEADFORD MA等在Chest杂志上发表研究指出，目前急性肺栓塞危险分层方法不一定是最准确的[2]，进一步细化分层对部分非高危组APE患者而言，可降其低死亡率和严重并发症风险[3]。本研究以非高危APE患者为研究对象，探讨非高危APE发生低氧血症与疾病严重程度的关系及不同程度低氧血症的适宜治疗手段，为非高危APE合并低氧血症的防治提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2010年1月至2017年2月于贵州省人民医院诊治的APE患者376例，所有APE患者均符合2001年中华医学会呼吸分会制定的《肺血栓栓塞症的诊断与治疗（草案）》中的诊断标准。将氧合指数PaO2/FiO2≤300定义为合并低氧血症患者[4]。据患者PaO2/FiO2进行分组，PaO2/FiO2＞300 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）为非低氧血症组，PaO2/FiO2≤300 mmHg为低氧血症组，并进一步将低氧血症组分为轻、中、重度低氧血症组（轻度低氧血症组：200 mmHg＜PaO2/FiO2≤300 mmHg，中度低氧血症组：100 mmHg＜PaO2/FiO2≤200 mmHg，重度低氧血症：PaO2/FiO2≤100 mmHg[5]）。据治疗方法分为抗凝组和补救溶栓组。据APE危险分层标准分为低危、中低危、中高危组。纳入标准：确诊为APE、伴或不伴低氧血症的非高危组患者。排除标准：高危组APE、慢阻肺、急性感染疾病（局部或全身）、脓毒血症、紫绀性心脏病、肿瘤疾病、结缔组织病、急性心肌梗死、冠心病、急性脑卒中、血液系统疾病、肺结核及肝或肾功能不全（丙氨酸转氨酶≥80U/L或肌酐清除率 ＜30 mL/min）等。本研究经贵州省人民医院医学伦理委员会审批通过。

1.2 收集资料 收集确诊APE后患者吸氧状态下抽取的动脉血气分析结果、同时抽取空腹静脉血测定的CRP、D-D、BNP、cTnI。据收集的 PaO2、氧流量，计算出FiO2、PaO2/FiO2，并据公式 P(A-a)O2=(PIO2-PaCO2×1/R)-PaO2，PIO2=(大气压 -47)×FiO2，PIO2为吸入气氧分压，R为呼吸商，等于0.8，大气压为1个标准大气压=760 mmHg (1 mmHg=0.133kPa)，计算出P(A-a)O2。收集治疗方法。

1.3 研究方法 根据纳入和排除标准，按资料分组入组患者，回顾性分析不同分组间各指标差异。

1.4 统计学方法 使用SPSS 19.0软件进行统计学方法，正态分布计量资料以(±s)表示，两组间比较采用t检验，多组间采用单因素方差分析。非正态分布计量资料表示，两组间比较采用Mann-Whitneyu检验，多组间比较采用Kruskal-Wallis检验。正态分布资料相关性分析采用Pearson相关，非正态分布资料相关性分析采用Spearman相关。以P＜0.05有统计学意义。

2 结果

2.1 各指标在不同分组间的比较 据排除标准共纳入129例非高危APE患者，合并低氧血症98例，非低氧血症31例。低氧血症组中PaO2/FiO2、PaCO2低于非低氧血症组；PESI、P(A-a)O2、D-D、BNP 高于非低氧血症组，差异有统计学意义（P均＜0.05），见表1。表2所示，抗凝组PaO2/FiO2、PaCO2高于补救溶栓组，抗凝组P(A-a)O2、PESI、D-D、cTnI、BNP、CRP 低于补救溶栓治疗组，两组间各指标差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

表1 低氧血症组与非低氧血症组患者相关指标比较

表2 抗凝组与补救溶栓组患者相关指标比较

2.2 不同程度低氧血症组间及不同危险分层组间各指标比较 随低氧血症加重，3组间PaO2/FiO2、PaCO2逐渐降低，P(A-a)O2逐渐升高。PESI、D-D、cTnI、BNP、CRP 随着低氧血症的加重逐渐升高，各组间比较差异均有统计学意义（P＜0.05），见表3。如表所示，PaO2/FiO2在低危组、中低危组中逐渐降低（P＜0.05），低危组和中低危组中PaCO2高于中高危组（P＜0.05）。随危险程度加重，PESI、D-D、cTnI、BNP逐渐升高（P＜0.05）。

表3 不同低氧血症组相关指标比较

2.3 不同分组患者治疗方法的比较 129例APE患者，非低氧血症组31例均为非高危组患者，均接受抗凝治疗；合并低氧血症APE患者中，轻度低氧血症组中90.63%、中度低氧组72.22%予抗凝治疗；轻度低氧血症9.37%、中度低氧组27.78%予补救溶栓治疗；重度低氧组16例全部予补救溶栓治疗。危险分层中，低危组100%、中低危组61.11%、中高危组9.09%予抗凝治疗；中低危38.89%、中高危组90.91%予补救溶栓治疗；低危组无补救溶栓治疗，见表5。

表4 不同危险分层患者相关指标比较

表5 不同分组患者治疗方法的比较

将98例APE合并低氧血症患者PaO2/FiO2、P(A-a)O2分别与D-D、cTnI、BNP、CRP、PESI进行相关性分析，PaO2/FiO2与D-D、cTnI、CRP、BNP、PESI评分呈负相关（均P＜0.05）；P(A-a)O2与D-D、CRP、BNP、PESI评分呈正相关（均P＜0.05）。

3 讨论

临床上，APE已经成为一种严重的心肺血管系统疾病，因此，及时的诊断及有效的治疗对患者的预后起到举足轻重的作用，特别是合并不同程度低氧血症患者，目前，从2008～2014版ESC颁发的急性血栓性肺动脉栓塞的诊治指南均未明确提出合并严重低氧血症患者的有效治疗方式。因此本研究对合并不同程度低氧血症的APE患者的治疗方法进行初探。

在APE研究的不断深入中，2014年ESC诊治指南已将PESI评分纳入危险分层，并将BNP和cTnI参与中危组的细化分层中，将BNP、cTnI指标升高作为患者病情严重的体现[6]。且已有文献指出，CRP及高水平的D-D与 APE患者病情严重程度有关，是肺栓塞的强势预测因子，能有效评估急性肺栓塞患者病情严重程度和预后[7-8]。故本研究纳入PaO2/FiO2、P(A-a)O2、PaCO2、PESI、D-D、cTnI、BNP、CRP综合判断患者病情。结果显示低氧血症组PESI、D-D、BNP高于非低氧血症组，且随着低氧血症的加重，PESI、D-D、cTnI、BNP、CRP逐渐升高，提示低氧血症与疾病的严重程度相关，低氧血症越明显，病情越重，且相关性分析显示，PESI、BNP、cTnI、CRP、D-D与PaO2/FiO2呈负相关，与P(A-a)O2呈正相关，提示PaO2/FiO2、P(A-a)O2可能是判断疾病预后的指标之一，在研究中还观察到随危险程度及低氧血症的加重，PaCO2逐渐降低。PaCO2降低与肺泡过度通气相关。曾有学者提出PaCO2≤25 mmHg可作为APE患者不良预后的预测指标[9]。在本研究中也观察到重度低氧血症组PaCO2平均为26.73 mmHg，补救溶栓组为28.15 mmHg，PaCO2与既往学者研究结果相差较大，故研究结果仅能提示合并低氧血症的APE存在过度通气，尚不能提示PaCO2是判断患者病情、预后及指导治疗的指标。

APE合并低氧血症的治疗策略，在高危组合并低氧血症时公认进行溶栓，而对于非高危组合并低氧血症者是溶栓还是抗凝治疗，一直存在争议[10]。部分研究认为非高危组患者血流动力学稳定，溶栓治疗对于血流动力学的改善有限且出血风险高，与抗凝治疗相比疗效想当，并没有降低患者远期住院病死率，认为没有必要进行溶栓治疗。但也有部分研究发现，严重的低氧血症也可导致APE患者死亡。单纯抗凝治疗不能改善右心功能，有可能因为病情恶化导致治疗升级，甚至部分患者错过了最佳溶栓时间窗[11]。本研究对非高危组APE不同分组选择治疗方法的比较结果显示，9.37%轻度低氧血症患者、27.78%中度低氧血症患者予补救溶栓治疗，重度低氧血症组全部为补救溶栓治疗；低危组患者全部以抗凝治疗，中低危组中61.11%、中高危组中9.09%予抗凝治疗，中低危组中38.89%、中高危组中90.91%以补救溶栓治疗，该研究结果提示严重低氧血症是非高危组APE的溶栓指征。临床上对于急性肺栓塞合并严重低氧血症的患者，给予溶栓治疗后成功的病例在国内外均有报道[12]。国内外有报道，对于非高危组急性肺栓塞出现右室功能不全、肌钙蛋白升高、BNP升高、严重低氧血症（吸入空气状态下SpO284%）的患者给予溶栓治疗后症状缓解，低氧血症及右室功能不全得以改善[13-14]。CASTILLO C等[15]对非高危组急性肺栓塞患者仅表现为低氧血症时给予溶栓治疗后也取得良好预后。具体多严重的低氧血症应该进行溶栓？近年来有学者建议将氧合状态作为APE危险分层的依据，将严重的低氧血症（PaO2/FiO2＜200 mmHg）作为APE患者的溶栓指征[12]，而我国最新发布的肺血栓栓塞症诊治与预防指南对于出现严重低氧血症的肺栓塞亦推荐溶栓治疗，但具体多严重的低氧血症给予溶栓仍未具体提及[1]。在本研究中，PaO2/FiO2≤100 mmHg的所有非高危组APE病例都进行了补救溶栓，PaO2/FiO2≤200 mmHg的非高危APE病例中27.78%进行了补救溶栓，提示PaO2/FiO2≤100 mmHg可能是非高危组患者的溶栓指征，PaO2/FiO2≤200 mmHg的非高危组患者需密切观察，做好补救溶栓准备。关于低氧血症在指导选择治疗方案中的研究过程中，还有学者认为P(A-a)O2是判断APE溶栓的综合指标。并提出建议以P(A-a)O2≥7.49 kPa为溶栓指征[16]。在本研究中观察P(A-a)O2在补救溶栓组为19.24（kPa），P(A-a)O2在补救溶栓治疗组中台湾学者研究数值相差较大，因此，对于P(A-a)O2指导选择溶栓治疗的界限尚需扩大样本进一步研究。