吸烟成瘾的睡眠障碍研究进展

张士迪 董芳 王宏德 张云淼 贾少迪 薛婷 喻大华 袁凯

(1 内蒙古科技大学信息工程学院，包头，014010；2 锡林郭勒盟蒙医医院影像科，锡林郭勒盟，011299；3 西安电子科技大学，西安，710126)

吸烟是当今世界最突出的公共卫生问题之一，每年会造成相当大比例的发病率和死亡率[1]。2015年，全球每天大约有9.331亿烟民，超过640万例是因为吸烟造成的疾病而死亡，占到全球总死亡人数的11.5%，其中男性比例占到四分之三，同时吸烟是导致30%以上的癌症死亡、80%的慢性阻塞性肺病死亡以及相当大比例的早期心血管疾病和相关疾病死亡的主要原因[2]。如果不实施有效的举措来降低高吸烟率，每年死亡人数还会呈现一个上升的趋势，预计到2030年，中国因为吸烟而死亡的人数将达到每年200多万例，到2050年会增加到300万例左右[3]。

人的一生有三分之一的时间在睡眠中度过，充足的睡眠不仅可以保证大脑有一个充分的发育条件，还可以消除疲惫感、缓解焦虑。有效的睡眠还具有脑部温度调节以及免疫防御功能，并且对人类身体的生理机制以及内分泌调节等也起到了至关重要的作用[4]。通常情况下，如果出现睡眠—节律障碍或者睡眠中出现异常的发作性事件导致睡眠质量不能满足个体生理需要，并且明显影响患者白天活动的现象称为睡眠障碍[5]。以往的研究发现，大约有25%的成年人对自己的睡眠不满意，10%～15%的成年人表现出睡眠障碍所造成的症状，其中包括白天困倦、疲劳、情绪低落、精力不足和认知障碍[6]。长期出现的睡眠障碍还会对身体造成严重的危害，如认知障碍、情感障碍、肥胖、高血压等，同时睡眠障碍还会导致工作效率下降、缺勤以及增加车祸和受伤的风险[7]。所以，要确定睡眠障碍产生的原因和影响因素以便于为改善睡眠质量提供干预措施。

近年来，国内外学者将吸烟成瘾和睡眠障碍进行综合研究，取得了一系列研究成果。所以深入研究吸烟成瘾与睡眠障碍的相互影响对于身体机制以及疾病的防治具有重要意义。

1 吸烟与睡眠障碍的交互影响

1.1 吸烟是睡眠障碍的危险因素 睡眠障碍分为七类，为失眠障碍、睡眠相关呼吸障碍、中枢性嗜睡障碍、昼夜节律性睡眠觉醒障碍、睡眠相关运动障碍、异态睡眠和其他睡眠障碍[8]。有研究表明吸烟者经历睡眠障碍的风险是不吸烟者的2倍多，主要表现为入睡困难和日间困倦，根据报告显示吸烟成瘾者比不吸烟者更难入睡且不宜维持睡眠，容易出现睡眠碎片化[9]。在之前的研究中发现相比于不吸烟者，吸烟成瘾者出现的夜间睡眠质量差，包括夜间觉醒、醒来难以入睡和早晨醒来困难的概率更高[10-11]。在另一项研究中也得到一致的结论，通过参与者报告发现，吸烟者早晨出现觉醒困难的概率比非吸烟者高出1.75倍[12]。在一项针对性别对尼古丁敏感程度的研究中发现，女性对烟草中尼古丁的主观影响比男性更加敏感，包括负面情绪以及长时间的紧张不安，这可能与一系列的药代动力学过程有关，如女性的尼古丁代谢速度比男性快，这还需要进一步确定在与睡眠质量相关的长期结果中，导致对尼古丁反应的性别差异的相关机制[13]。

被动吸烟也是造成睡眠障碍出现的因素之一。最近在德国的一项关于被动吸烟与睡眠障碍的实验中，调整了主动吸烟和其他相关混杂因素后，发现被动吸烟组的睡眠障碍发生率是非吸烟组的1.38倍，同时还发现被动吸烟组女性患睡眠障碍的概率是男性的2.68倍[14]。在一项针对环境烟草烟雾暴露和儿童习惯性打鼾(Habitual Snoring，HS)风险之间联系的荟萃分析中发现，与孩子生活在一起的人每天吸烟增加1支，患HS的风险就会增2.1%[15]。此外，一项纳入45 562例儿童的睡眠研究发现，6～18岁的儿童如果小时候经常暴露于被动吸烟环境中，会有更高概率出现整体睡眠问题，并且在与睡眠磨牙相关症状的儿童中，这种关联性最强[16]。因此，被动吸烟所引起的睡眠障碍风险增加问题需要引起重视，尤其是在青少年时期。

1.2 吸烟会加重睡眠障碍 在一项关于4 973例被试的研究中，探讨了当前吸烟者、曾经吸烟者、非吸烟者的睡眠自我报告与吸烟情况之间的关系，得出吸烟量和全部睡眠时间之间存在显著的线性关系，吸烟成瘾者每吸一支烟，睡眠时间就减少1.2 min[17]。在另一项研究中，对吸烟成瘾者每天的吸烟数量与问卷量表进行分析研究发现吸烟数量与睡眠时间呈负相关，随着每天吸烟支数的增加，总睡眠时间有下降倾向，调整了其他相关混杂因素后发现，吸烟量每增加10支，睡眠时间平均缩短5.8 min[18]。在一项对阻塞性睡眠呼吸暂停(Obstructive Sleep Apnea，OSA)患者的调查研究中发现与非吸烟组相比，患有OSA的吸烟成瘾者的呼吸暂停指数增高，且睡眠期间平均氧合减少[19]，这些都表明吸烟会加重睡眠障碍的严重程度。

同时睡眠障碍会加重对香烟的依赖。有研究表明，睡眠障碍会使人的睡眠出现碎片化，总睡眠时间变短，这使吸烟者的吸烟量会增加到平时的3倍以上[20]。在另一项研究中，根据吸烟者自我报告显示，相比于非吸烟组，吸烟者会经历更多的生活以及工作压力，甚至还会产生抑郁情绪[21]。根据既往研究睡眠障碍与焦虑、各方面压力以及不好的生命质量有关系[22-23]。因此，当人们在睡眠过程中出现睡眠障碍，严重的还会影响生命质量，从而增加了吸烟的可能性。所以应该在青少年中推广全面健康的生活方式，强调睡眠促进健康的作用，这是改善睡眠质量和减少成瘾物质使用的重要途径。

1.3 戒烟可减轻睡眠障碍问题 在一项关于美国中学生的睡眠质量与物质使用之间关系的研究中发现青少年通过戒烟可以提高睡眠质量，并且在睡眠质量提升之后，成瘾物质的使用也降低了，从而可以进一步提升睡眠质量，改善睡眠障碍问题[24]。既往研究中以多导睡眠监测(Polysomnography，PSG)来客观反映吸烟成瘾者与戒烟之后非吸烟者的睡眠情况，研究发现戒烟者相比于当前吸烟者在所有睡眠周期中的总睡眠时间和睡眠效率都有所提升，而且在一期睡眠中戒烟者比当前吸烟者夜晚醒来的比例更低，研究还发现戒烟者与从不吸烟者具有相似的睡眠结构，同时当前吸烟者与非吸烟者在睡眠结构上具有差异性，从而说明戒烟可以逆转夜间睡眠结构的紊乱，减轻睡眠障碍[9]。因此，戒烟与睡眠障碍可能会具有一定的双向性，戒烟可以减少睡眠问题以及改善生命质量的同时，反过来改善睡眠问题后也会降低成瘾物质的依赖性。

1.4 吸烟影响睡眠障碍的可能机制 首先，烟草中的尼古丁能够刺激尼古丁-乙酰胆碱受体来发挥中枢作用，并且能够促进多种神经递质的释放，这些神经递质又可以共同参与调节睡眠—觉醒周期[25-26]。持续接触这些刺激物会严重影响睡眠质量，增加入睡潜伏期和降低总睡眠时间。而奖赏回路在吸烟成瘾者体内尼古丁分子水平上扮演着重要角色，这就为奖赏回路与睡眠—觉醒回路之间是如何产生交互作用提供了新思路。在最新的研究中发现一种在下丘脑外侧产生的神经肽叫作下丘脑分泌素(Hypocretin，Hcrt)，它们作用于广泛分布在大脑的2种特定受体，同时也参与包括睡眠、唤醒、奖励、恐惧和认知等一系列的神经功能，Hcrt也被认为可以调节成瘾相关的认知功能[27]。在另一项关于动物实验的研究中发现，Hcrt神经元参与感知身体的外部和内部环境，并相应地调节睡眠和清醒状态，同时还能够在奖励、药物成瘾、唤醒的协调中有进一步的推动作用，这可能是成瘾和睡眠相关影响的一种联系[28]。目前2种Hcrt受体拮抗剂(suvorexant和lemborexant)都已用于治疗失眠等睡眠障碍问题，达到改善睡眠质量的同时还可以减少吸烟者对尼古丁的依赖程度，从而减弱成瘾物质的奖赏效果[27]。在既往的研究中还发现，非快速眼动(Non-rapid Eye Movement，NREM)睡眠的调节依赖于蓝斑和中缝背侧胺能神经元活动的减少，而烟草中的尼古丁可以通过刺激胺能神经递质的释放，来扰乱NREM睡眠的正常调节，并使睡眠结构的分布转向较轻的睡眠阶段，从而延长吸烟者从浅睡眠阶段到深睡眠阶段的过渡时间，增加了睡眠潜伏期[29]。

其次，睡眠过程中的尼古丁戒断也是造成睡眠障碍的一种可能机制。在睡眠中吸烟成瘾者血液中尼古丁水平的降低，诱发短期的尼古丁戒断状态，从而改变睡眠的连续性，这也可解释吸烟成瘾与睡眠障碍之间具有关联性[29-30]。在既往的研究中通过主观量表来报告短期尼古丁戒断与睡眠障碍之间的联系，研究人员发现吸烟成瘾者在尼古丁戒断期间，睡眠质量下降，频繁和长期的醒来，严重的甚至会造成抑郁症等疾病的发生[31]。在关于尼古丁戒断的PSG研究中发现吸烟者的快速眼动睡眠增加，夜间觉醒次数增加，睡眠阶段变化频率增强，同时多次的睡眠潜伏期测试显示第一阶段睡眠潜伏期显著减少，白天嗜睡增加[32-33]。综上所述，睡眠障碍的严重程度与尼古丁摄入、依赖程度以及戒断时间有关。

此外，抽烟时产生的烟雾对呼吸道的影响也可能参与相关睡眠障碍的发生，如睡眠呼吸暂停综合征(Sleep Apnea Syndrome，SAS)，从而扰乱睡眠的连续性[29]。SAS患者的特点是睡眠期间呼吸中断，从而降低氧饱和度，呼吸暂停的发生会导致严重的睡眠碎片化，同时伴随着频繁的觉醒和睡眠阶段的改变，容易造成白天嗜睡。在一项纵向队列研究中，SAS在吸烟者中的患病率几乎是不吸烟者的40倍[34]。美国的一项关于探究尼古丁与OSA之间关系的研究指出，对OSA患者给予尼古丁口香糖的使用，可显著缩短呼吸暂停时间，减少阻塞性呼吸暂停和混合型呼吸暂停的次数[35]。在既往的研究中还发现与呼吸正常的人相比，SAS患者的Hcrt较少，其在吸烟的OSA患者中更少[36-37]。因此，这也与前文中提到的Hcrt在吸烟成瘾与睡眠障碍之间的机制中可能发挥着重要的作用相对应。

2 吸烟与睡眠障碍之间存在的性别差异

对不同睡眠障碍人群基本特征进行分析发现，吸烟与睡眠障碍之间存在的性别差异。一项关于成年人吸烟与睡眠障碍关系的研究发现，在吸烟人群中女性比男性更易出现睡眠障碍以及睡眠问题[18]。在探究吸烟与被动吸烟对习惯性打鼾的影响关系时，研究人员发现当参与人员每天抽烟小于10 g时，女性的习惯性打鼾和吸烟之间的关系具有更高的优势比[38]。在一项对2 628例包括男性和女性的吸烟参与者研究中发现，与女性非吸烟者相比，吸烟的女性有更高的概率出现失眠症状，早晨醒来更加困难，女性出现这种情况的概率要高于男性[39]。与男性相比，女性对于空气中的香烟所产生的烟雾更加敏感，容易对身体造成健康方面的危害[40-41]。在睡眠障碍方面，性别存在着显著性差异，女性比男性出现入睡困难的概率更高，而男性比女性患SAS的风险更高[42]。造成这种性别差异的原因可能是不同睡眠障碍的发病机制以及男女的生理结构不同，因此，需要我们进一步去探究吸烟成瘾与睡眠障碍的各种结果的性别特异性机制。

3 总结与展望

综上所述，当前的研究已经发现吸烟成瘾与睡眠障碍之间具有一定的交互影响，但大多数的研究主要是采用横断面研究设计，二者之间内在联系以及相关机制还没有发现一致性的报道，因此需要大量的前瞻性队列研究来探明吸烟成瘾与睡眠障碍之间的双向关系。同时，参与研究的被试数据大部分是自我报告的形式，主观报告可能会有很多潜在的混杂因素从而造成一定的误差。目前，应用基于PSG的睡眠状况数据来分析吸烟成瘾与睡眠障碍关系的研究还比较少。通过PSG数据能够更加客观地反映参与者的各种睡眠指标，从而获得更多与吸烟成瘾与睡眠障碍有关重要信息，提高对吸烟的睡眠障碍人群的脑电生理学变化的认识的。总之，吸烟成瘾与睡眠障碍之间存在着恶性循环，找到二者内在的关联性并加以正确预防和治疗，这对睡眠障碍的防控有着重要的意义。