甲状腺乳头状癌患者BRAF V600E突变与术后TSH抑制治疗达标所需L-T4剂量的关系

张洁，任红臻，郭艳英

1新疆维吾尔自治区人民医院内分泌科新疆糖尿病临床医学研究中心，乌鲁木齐 830000；2新疆医科大学研究生学院

在过去十几年里，甲状腺肿瘤发病率大幅度上升［1］。接受甲状腺腺叶或全叶切除术的患者，术后需接受不同剂量的L-T4治疗以恢复正常的TSH水平并预防肿瘤复发。然而，L-T4治疗窗窄，且L-T4剂量受残存甲状腺功能、体质量、TSH目标值、胃肠道疾病、食物与药物等多因素的影响；另外，L-T4起始剂量需结合患者年龄和合并疾病情况进行调整，年轻患者可给予足量，老年或合并心血管疾病等患者给予L-T4时要慎重选择剂量。在临床实践中，TSH抑制不足或过度抑制现象经常发生［2］，抑制过度会导致心血管及骨骼系统等多种不良反应。所以，合适的L-T4治疗剂量在甲状腺肿瘤术后管理中起重要作用［3］。目前临床上根据2015年美国甲状腺协会（ATA）指南中甲状腺癌复发风险分层制订术后TSH初始控制目标，结合患者个体情况调整L-T4剂量［4］。BRAF V600E突变是甲状腺肿瘤患者最常见的基因突变［5］。多项研究表明，BRAF V600E突变与甲状腺乳头状癌的侵袭性密切相关，并且是甲状腺乳头状癌复发和不良预后的预测指标［6-8］。对于BRAF V600E突变状态是否影响甲状腺乳头状癌患者术后TSH抑制治疗达标所需L-T4的剂量，目前尚不明确。为此，本研究分析了甲状腺乳头状癌患者BRAF V600E突变与术后TSH抑制治疗达标所需L-T4剂量的关系，为L-T4个体化治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象选择2018年1月—2019年8月收治的甲状腺乳头状癌患者291例进入研究。患者男75例、女216例；年龄22～82（46.26±9.49）岁；接受甲状腺全切或腺叶切除术；术后遵医嘱，清晨空腹顿服L-T4；根据ATA指南，复发风险分层为低危76例、中危215例；术后随访6～36个月，随访期间无肿瘤复发病例。排除既往有甲状腺疾病史、有甲状腺癌家族史、有服用甲状腺相关药物史者，资料不全的患者。

1.2 BRAF V600E基因突变检测及分组情况采用实时荧光PCR法检测BRAF基因突变情况。根据是否合并BRAF V600E突变，将291例患者分为突变组240例、对照组51例。两组患者一般资料比较见表1。＜55岁患者中，合并突变者比例低于无突变者；≥55岁患者中，合并突变者比例高于无突变者（P均＜0.05）。

表1 两组患者一般资料比较（例）

1.3 术后治疗情况及L-T4剂量统计术后根据患者手术方式及病情严重程度给予L-T4治疗，定期监测甲状腺功能，根据病情变化调整治疗剂量。依据ATA指南，对于复发低危患者，不论是否已行131I治疗，TSH控制在0.5～2.0 mU/L；对于腺叶切除患者，TSH控制在0.5～2.0 mU/L；对于复发中危患者，TSH控制在0.1～0.5 mU/L。复发低危患者TSH＜2 mU/L即为达标，复发中危患者TSH＜0.5 mU/L即为达标。记录L-T4治疗剂量。

1.4 统计学方法 采用SPSS26.0统计软件。计数资料采用频数表示，采用χ2检验。服从正态分布的计量资料以±s表示，两组比较采用t检验。L-T4剂量的影响因素采用多元线性逐步回归分析法进行分析，若纳入影响因素中含有二分类变量，则在赋值后直接纳入模型。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同BRAF V600E突变情况患者TSH抑制治疗达标时L-T4剂量比较突变组、对照组TSH抑制治疗达标时L-T4剂量分别为1.44±0.38、1.36±0.42μg/（kg·d），两组差异无统计学意义（P＞0.05）。复发低危患者中，合并突变者、无突变者治疗达标时L-T4剂量分别为（1.32±0.45）、（1.02±0.30）μg/（kg·d）；复发中危患者中，合并突变者、无突变者治疗达标时L-T4剂量分别为（1.56±0.30）、（1.41±0.45）μg/（kg·d）。复发中危患者中，合并突变者TSH抑制治疗达标时L-T4剂量高于无突变者（P＜0.05）。

2.2 BRAF V600E突变与术后TSH抑制治疗达标所需L-T4剂量的关系291例患者中，复发低危者有61例治疗达标，复发中危者有98例治疗达标。以L-T4剂量为因变量，BRAF V600E突变情况、性别、年龄、术前TSH水平、桥本甲状腺炎、复发风险分层为自变量，进行多元线性逐步回归分析。自变量中二分类变量赋值：无BRAF V600E突变=0，BRAF V600E突变=1；性别女=0，男=1；桥本甲状腺炎否=0，是=1；复发风险分层中危=0，低危=1。P≤0.05为纳入方程标准，P≥0.10为排除方程标准。最终BRAF V600E突变、复发风险分层进入方程。回归分析结果显示，BRAF V600E突变、复发风险分层是TSH抑制治疗达标时L-T4剂量的影响因素。BRAF V600E突变的影响程度高于复发风险分层。见表2。

表2 TSH抑制治疗达标时L-T4剂量的影响因素

3 讨论

行甲状腺乳头状癌全叶切除或腺叶切除术的患者术后需接受TSH抑制治疗。TSH抑制过度即L-T4治疗剂量过量，将会导致骨质疏松、冠心病和缺血性卒中等发生风险增高［10-11］。然而，L-T4治疗剂量不足将会增加甲状腺癌患者复发风险，并且降低患者生存率［12］。另外，L-T4剂量易受残存甲状腺功能、体质量等多种因素的影响。BRAF V600E突变是甲状腺乳头状癌患者最常见的突变［13］，本研究结果与之一致。多项研究报道，BRAF V600E突变与甲状腺乳头状癌的临床病理参数及复发风险密切相关［14］。为平衡肿瘤抑制过度的不良反应和复发风险，L-T4治疗剂量是否要考虑到BRAF V600E突变状态，这是本研究的主要目的。

TSH抑制治疗是甲状腺肿瘤术后标准的治疗流程，甲状腺肿瘤的复发、转移与TSH抑制水平密切相 关［15］。2015年ATA指南评估复发危险分级和TSH抑制治疗的不良反应，制定了TSH的抑制目标：建议复发低危患者TSH控制在0.5～2 mU/L，复发中危患者TSH控制在0.1～0.5 mU/L，复发高危患者TSH应＜0.1 mU/L［16］。然而由于L-T4剂量治疗窗窄，且易受多种因素的影响，所以精确的给药剂量至关重要，要达到治疗目标需全方面、多角度衡量。本研究结果显示，患者复发风险分层、BRAF V600E突变状态与L-T4剂量密切相关，且BRAF V600E突变的影响程度高于复发风险分层，剩余的影响因素可能还有胃肠道疾病、食物与药物、L-T4制剂质量等［2，17-18］。然而是否还存在其他相关因素，还有待多中心、大样本量的研究证实。

随着患者年龄增长，所需要的L-T4剂量减少。中国甲状腺疾病诊治指南提出，老年患者达到TSH抑制目标水平的L-T4剂量较年轻患者低20%～30%。这是因为老年患者口服吸收率大于自身甲状腺激素外周降解速度，同时考虑到TSH抑制过度的不良反应，对于老年患者，L-T4治疗剂量要酌情降低［4］。本研究中，多重线性回归分析结果显示，年龄并非TSH抑制治疗达标时L-T4剂量的影响因素，考虑与本研究纳入人群平均年龄为（46.26±9.49）岁、年龄差别不大有关。但根据第8版AJCC癌症分期手册年龄风险分层，本研究中年龄≥55岁的患者合并BRAF V600E突变比例更高。在本研究多元逐步线性回归分析中发现，BRAF V600E突变是TSH治疗达标所需L-T4剂量的影响因素之一，所以对于合并BRAF V600E突变的老年患者，既要考虑年龄这一影响因素，还要兼顾BRAF V600E突变情况，综合考虑各方面因素，制定个体化治疗方案。

对于BRAF V600E突变与L-T4治疗剂量的相关性分析，既往少有文献报道。本研究选取甲状腺腺叶或全叶切除手术后行L-T4治疗的患者，分别比较复发低危、中危患者TSH抑制治疗达标时BRAF V600E突变组与对照组的L-T4治疗剂量，结果显示，复发中危患者中，BRAF V600E突变者比无突变者所需L-T4剂量增高。有研究发现，在甲状腺乳头状癌患者中，合并BRAF V600E突变者促甲状腺激素受体（TSHR）表达水平明显低于无突变者［19］。TSHR可识别垂体分泌的TSH，并与之特异性结合。BRAF V600E突变可导致TSH受体基因甲基化，使基因表达沉默，引起甲状腺素生成不足，从而导致TSH水平升高［20］。TSH是甲状腺生长因子，其具有促进甲状腺滤泡上皮细胞增殖的能力，当TSH与甲状腺滤泡上皮细胞上的受体结合时，可刺激分化型甲状腺癌患者肿瘤细胞恶性生长［21］。有研究显示，术前TSH≥2.0 mU/L是TSH抑制不足的危险因素［9］。最近国外一项研究也认为，术前TSH水平较高者术后需要补充甲状腺激素的可能性显著增加［22］。甲状腺癌术后患者TSH抑制不足，所需要的L-T4剂量就会更多，这在一定程度上解释了本研究的结果。另外，还有研究显示，BRAF V600E突变组患者血清TSH水平显著高于对照组［23］。

综上所述，对于复发风险为中危的甲状腺乳头状癌术后患者，合并BRAF V600E突变者较无BRAF V600E突变者在TSH抑制治疗达标时需要更高剂量的L-T4。影响L-T4治疗剂量的因素是多方面的，因此，对于甲状腺乳头状癌术后TSH抑制治疗，需要综合衡量，制订更为完善的L-T4个体化治疗方案。然而，本研究样本量较少，未纳入复发高危的甲状腺癌患者，以上结论仍需要大样本量、多中心的前瞻性研究进一步证实。