应用HCG 4 h后GnRHa联合HCG双扳机的两次扳机治疗卵子成熟障碍综合征1例

殷丽学，梁兰兰，贾学玲，袁 月，张礼伟

(兰州大学第一医院生殖医学中心，甘肃 兰州 730000)

卵子成熟障碍综合征(OMD)作为原发性不孕症的比较罕见的病因之一，主要表现在重复产生大多数未成熟的卵母细胞，且体外培养无效，采用卵胞浆内单精子注射受精(ICSI)失败，该病很早就被报道，但尚无有效的治疗方法[1-2]。该病的全球发病率尚无准确数据，估计值约为 1%[3]，一旦发生，将给患者带来严重的精神心理负担。本案例中的OMD患者，接受2个辅助生殖技术(ART)取卵周期。第1次取卵周期取卵18枚，GV期8枚，MⅠ期3枚，MⅡ期7枚，行ICSI受精失败，未获得可移植胚胎。第2次取卵周期，停针日采用注射用绒促性素(HCG)4 h后促性腺激素释放激素的激动剂(GnRHa)联合HCG双扳机的两次扳机的方法，患者取卵16枚，GV期2枚，MⅠ期3枚，MⅡ期11枚，行ICSI受精，受精10枚，获5枚可移植胚胎，行全胚冷冻。

1 临床资料

患者，女，31岁，原发不孕2年，自诉月经周期不规律，初潮13岁，自2019年10月起月经周期延长，30～50 d，量正常，色暗红，有血块及痛经。2019年患者实验室检查示：促卵泡刺激素(FSH) 4.7 mIU/mL，促黄体生成素(LH) 3.4 mIU/mL，雌二醇E2 9.7 pg/mL，孕酮(P)1.21 ng/mL，血清泌乳素(PRL)24.5 μIU/mL，促甲状腺素(TSH)2.86 μIU/mL；阴道超声检查示：双侧卵巢呈多囊状态；子宫输卵管造影示：双侧输卵管通而不畅，伞端粘连，盆腔粘连。男方年龄29岁，采用世界卫生组织第5版标准评估男方精液参数在正常参考值范围内。2019年11月起患者连续4个周期行药物促排卵治疗，指导同房未孕。男女双方行染色体检查示：女方46XX，男方46XY。初步诊断：原发不孕，输卵管功能障碍，多囊卵巢综合征(PCOS)。符合ART标准，拟行ART助孕治疗。

2020年3月第1周期采用拮抗剂方案，使用重组促卵泡素注射液(450 IU∶33 μg，德国默克公司)225 IU/d于月经第2天启动，促排第6天使用醋酸加尼瑞克(0.25 mg，美国默沙东制药)0.5 mg/st，第7天醋酸加尼瑞克(0.25mg，美国默沙东制药)减量为0.25 mg/d至扳机日，患者人促性腺激素(Gn)用药共计9 d，总量2 025 IU。Gn第1、4、6、8天血清E2水平分别为9.7、296.7、1 073.0、2 305.0 pg/mL。Gn第10天血清E2 4 662 pg/mL、LH 2.9 mIU/mL、P 1.21 ng/mL，阴道超声示双侧卵巢≥14 mm 卵泡共有 18枚(直径≥17 mm主导卵泡共计15枚，其中左侧11枚，右侧4枚)，当日给予 HCG(丽珠制药)2 000 U和醋酸曲普瑞林(醋酸曲普瑞林0.1 mg，益普生法国生物技术公司) 0.2 mg 扳机，扳机36 h后行超声引导下经阴道穿刺取卵术，穿刺卵泡18枚(左侧13枚，右侧5枚)，获卵18枚(GⅤ期8枚，MⅠ期3枚，MⅡ7枚)，行ICSI受精失败，未获得可移植胚胎。

2020年9月第2周期采用高孕激素状态下促排卵方案(PPOS)，使用醋酸甲羟孕酮10 mg/d口服，注射用尿促性素(HMG)(75 IU,丽珠制药)225 IU/d于月经第2天启动，促排第4天HMG加至300 IU/d，同时加用枸橼氯米芬片50 mg/d口服，直至扳机日，患者Gn用药共计14 d,Gn总量3 975 IU。Gn第4、6、8、10、12、14天LH分别为0.7、0.8、0.4、0.9、1.0、0.3 mIU/mL；E2分别为28.7、161.6、389.2、956.0、2 052.0、3 588.0 pg/mL。Gn第15天血清E2 3 671.0 pg/mL、LH 0.5 mIU/mL、P 1.23 ng/mL，阴道超声示双侧卵巢内直径≥14 mm 卵泡共有18枚(直径≥17 mm主导卵泡共计16枚，其中左侧7枚，右侧9枚)，当日17：30 给予HCG 4 000 U扳机，21：30给予HCG 4 000 U和醋酸曲普瑞林0.2 mg 二次扳机。二次扳机36 h后行经超声引导下阴道穿刺取卵术，穿刺卵泡共计19枚(左侧11枚，右侧8枚)，获卵16枚(GⅤ期2枚，MⅠ期3枚，MⅡ期11枚)，行ICSI受精，采用Timelapse培养系统，受精10枚，获5枚可移植胚胎(6Ⅲ胚胎2枚、10Ⅱ胚胎1枚、9Ⅱ胚胎1枚、7Ⅱ胚胎1枚)，行全胚冷冻。

2 讨 论

OMD病因尚未完全明确，缺乏或不完全LH峰、周围卵丘细胞的信号传导机制的紊乱、卵母细胞内在因子变化及影响减数分裂的基因突变等[4-5]与该病的致病机制相关。

众所周知，女性排卵前卵泡周围的壁层颗粒细胞中会表达高浓度的LH受体，使卵泡被LH峰激活，促进卵母细胞成熟、排除[6]，因此缺乏或不完全LH峰会造成卵子成熟障碍。

HCG与黄体生成激素具有相似的生物学活性，因此在辅助生殖超排卵治疗中HCG常被用于模拟生理性LH峰以诱导卵母细胞第一极体的排出，促进卵母细胞的成熟及黄体的形成。而GnRHa通过与垂体GnRH受体结合，诱导内源性LH峰的生成，进而达到相同的效果。

本案例中，第1周期采用HCG 2 000 IU和GnRHa 0.2 mg扳机双扳机，取卵18枚，MⅡ期仅有7枚，行ICSI受精失败，考虑此7枚卵子为MⅡ期阻滞型卵子成熟障碍。研究表明PPOS方案获卵数、受精率、卵裂率、可用胚胎数、优胚数等与拮抗剂方案无显著性差异，且可以降低超排卵治疗成本[7]，故患者第2周期治疗采用了PPOS方案，但扳机策略有所改变，第1次给予HCG 4 000 IU，4 h后给予HCG 4 000 IU和醋酸曲普瑞林0.2 mg双扳机，取卵16枚，其中 MⅡ期11枚，受精10枚，获5枚可移植胚胎。结合病例分析，患者第2周期采用首次HCG扳机模拟生理性LH峰，第2次HCG联合GnRHa双扳机后在增强模拟生理性LH峰同时也诱导内源性LH分泌，这使得卵泡细胞可以充分暴露于内源LH峰值中，从而促进了卵子的成熟，提高获卵率[8-10]。目前也已经有研究证实，两次扳机能诱导产生更多的成熟卵母细胞[11]。

卵子成熟过程受多种因子调控，对于卵子成熟障碍引发的女性不孕症目前暂无有效的临床治疗手段，针对此类病例，本案例采用两次扳机的方案，提高了LH对卵母细胞的作用强度及延长了作用时间，从而提高了患者的卵子成熟率、受精率及获胚率，为临床治疗此类不孕症患者提供参考。