三联靶向药物治疗肺动脉高压的循证证据与时机选择*

李子路，李江

(中南大学湘雅二医院心血管内科，长沙 410011)

肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)是一类慢性进展性恶性疾病，其主要病理特征是肺小动脉病变和重构，肺血管阻力(pulmonary vascular resistance，PVR)和平均肺动脉压力(mean pulmonary arterial pressure，mPAP)渐进性增加，最终导致右心衰竭甚至死亡[1]。研究显示特发性PAH如不经治疗，中位生存期仅2.8年[2]。PAH病因繁杂，遗传和环境因素相互作用下肺血管发生内皮功能障碍、平滑肌细胞增殖等病理变化，血管炎症和免疫失调、代谢和线粒体功能异常等多种机制均参与肺血管的异常收缩和重构。因此，PAH复杂多样的病理生理机制决定了PAH的治疗应该存在多个靶点途径[3]。目前肺动脉高压靶向药物主要针对PAH致病三大信号通路，即内皮素通路、一氧化氮通路和前列环素通路，三大治疗途径已有十余种靶向药物应用于临床，在靶向药物的治疗下，PAH患者的生活质量有了明显改善，生存时间明显延长[1，4]。然而，目前PAH还难以治愈，绝大多数患者在目前的治疗下仅能改善右心功能，延缓病情进展。PAH的治疗仍很艰难，肺移植是终末期唯一的治疗手段。2015欧洲心脏病学会/欧洲呼吸病学会肺动脉高压诊疗指南(以下简称2015 ESC指南)提出以危险分层为指导的药物治疗策略，通过单药或联合靶向治疗帮助PAH患者达到并维持低风险状态，尽可能延长高生活质量的无移植生存时间[1]。大量研究表明，与单药治疗相比，序贯双联治疗和初始双联治疗明显改善PAH患者血流动力学参数和右心功能，降低临床事件发生率，延长生存期，然而仍有部分患者双联治疗效果不佳，远期生存率不容乐观[5-6]。鉴于PAH发病机制涉及多条途径，理论上三联治疗在改善PAH患者预后方面更具优势。笔者回顾近年来联合药物治疗PAH的循证医学证据，重点就三联药物治疗PAH的效果和时机选择进行综述。

1 PAH患者危险分层与靶向药物治疗策略

近20多年来，尽管多个PAH靶向药物逐渐被批准上市，但人们一直在探索有效的药物治疗策略以及合适的药物联合方案。鉴于PAH病因多样、病理机制复杂，需要在初诊时对病因、血流动力学状态、心功能分级、活动耐量、生化指标、超声心动图等方面进行全面的评估，PAH作为进展性疾病，也需要在随访中评估病情的变化来调整治疗方案。目前PAH患者的治疗目标为改善症状，达到并维持低风险状态，获得高生活质量的长期生存。2015ESC指南提出患者应在PAH中心进行全面评估，纳入症状、运动能力、血清学指标、影像学指标和血流动力学指标等9项参数，以1年预期死亡率将PAH患者分为低危(<5%)、中危(5%～10%)和高危(>10%)，在基线和随访中进行危险评估来制定和调整治疗策略，是目前应用最广泛的PAH风险评估方案[1]，该指南建议低中危患者起始单药或联合治疗，高危患者推荐初始包括静脉使用前列环素I2(PGI2)类药物的联合治疗，临床效果不佳时联用其他类靶向药物，最大程度三联治疗效果不佳则考虑肺移植[1]。2018年第六届世界肺高血压大会提出基于世界卫生组织(WHO)功能分级(WHO-FC)、6 min步行距离(6 minutes walking distance，6MWD)、N-末端前脑钠肽(NT-proBNP)/脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)或右房压(righ atrial pressure，RAP)、心脏指数(cardiac index，CI)或混合静脉血氧饱和度(SvO2)指标等4项参数6个指标的简化危险分层评估策略，使PAH危险评估更为便捷[7]。此次大会进一步强调早期联合治疗，除小部分低危患者接受单药治疗，绝大部分低中危患者推荐初始双联药物治疗，高危患者起始治疗包括使用胃肠外PGI2类的联合药物治疗[7]。但真实世界里，初始双联药物治疗策略并不尽人意。

2 PAH初始双联药物治疗的局限

内皮素受体拮抗药(endothelin receptor antagonist，ERA)联合磷酸二酯酶-5抑制剂(PDE-5i)是目前应用最广泛的双联治疗策略，一项单中心回顾性研究纳入波生坦或西地那非疗效不佳的PAH患者192例，分别联合西地那非和波生坦加强治疗。结果显示，治疗3～4个月后，WHO-FC、6MWD和血流动力学指标均明显改善，中位随访33个月，总体1，3和5年生存率分别为91%，69%和59%，并且联合治疗耐受性良好[8]。该研究肯定了ERA和PDE-5i联合治疗的益处，但短期双联治疗后仍有35%患者处于WHO-FC Ⅲ/Ⅳ级，mPAP高达57 mmHg，PVR为11 Wood，属于重度PAH，提示改善运动能力和血流动力学指标并不意味着PAH得到完全控制，PAH患者远期生存率仍不容乐观[8]。 AMBITION研究是一项大样本前瞻性、随机双盲对照研究，旨在评估安立生坦和他达拉非初始双联治疗与单药治疗对长期预后的影响[6]。该研究纳入新诊断的WHO-FC Ⅱ/Ⅲ级PAH患者500例，平均随访517 d，结果显示，联用安立生坦与他达拉非治疗PAH，较分别单用两药可显著降低住院率，治疗24周后联合治疗组NT-proBNP降低、6MWD增加较单药治疗组幅度更大，结果差异有统计学意义[6]。然而，AMBITION研究事后分析显示，双联治疗4个月后仍有72%的CTD-PAH患者处于中高风险，说明大多数患者初始双联治疗仍不达标，在真实世界中也观察到类似的结果[6，9-10]。过去的双联治疗集中于ERA和PDE-5i联用，PGI2类药物因给药途径复杂，而且主要应用于重症PAH患者，因此在中低危患者中联用PGI2类药物的较少。2015年口服的PGI2类药物——司来帕格的上市改变这一状况，低中危PAH患者有了更多的选择。GRIPHON研究是一项关于司来帕格的前瞻性随机、双盲、安慰药对照试验，1156例患者中WHO-FCⅡ/Ⅲ级占90%以上，47%患者基线时接受ERA或PDE-5i单药治疗，结果显示，接受司来帕格的患者主要复合终点(死亡或肺动脉高压相关并发症)的风险明显低于安慰剂组[HR=0.60，99%CI(0.46，0.78)，P<0.001]，在基线单药治疗的患者中也观察到类似的结果[5，11]。

以上研究表明双联治疗在改善症状，降低临床事件和延长生存期方面相较于单药治疗更具优势，但真实世界研究结果显示大多数患者双联药物治疗仍处于中风险级别，mPAP和PVR仍然远高于正常值，提示双联治疗并不能真正使多数PAH患者有效控制在低风险级别[4，8，10]。进一步的处理需要升级治疗，加用第三种靶向药物或使用足量的药物。理论上尽早采用三联靶向药物治疗，PAH患者可能会更早达到低危状态以及在更长生存中获益，但这需要更多的临床证据的支持。

3 三联药物治疗的循证医学证据

尽管医生对PAH的认识不断提高，从患者症状出现到诊断明确开始靶向药物治疗仍存在延迟，并且PAH进展迅速，明确诊断时许多PAH患者往往已发展到中高危级别，因此有必要积极进行前期治疗以获得最大的疾病控制。目前PAH有三大靶向药物治疗途径，这也提示初始三联治疗可能是更积极的治疗策略。日本PAH患者预后较欧美更好，主要得益于药物联合治疗率高。回顾性分析显示日本药物联合治疗达74%(其中双联药物32%，三联药物42%)，长期预后研究显示，双联治疗在5年内优于单药治疗，但10年生存率并不具备优势，而三联治疗在短期控制病情进展和延长无移植生存方面均优于双联治疗[4]。可见对于部分中高风险患者，双联治疗并不能持续获益，尽早开始三联治疗可能有助于更好的预后。

3.1序贯三联治疗 目前尚缺乏双联治疗与序贯三联治疗的前瞻性随机对照试验，但从双联治疗背景患者升级治疗的回顾性分析中可获得一些启示。一项回顾性研究纳入接受非肠外PAH靶向治疗药物的特发性PAH(idiopathic PAH，IPAH)患者50例，该研究中大多为WHO-FCⅢ/Ⅳ级患者(占86.0%)，研究期间接受静脉滴注伊洛前列素和优化靶向药物治疗，随访中双联治疗率为44.0%，三联治疗率为52.0%，结果显示三联治疗组6MWD明显增加，24.0%患者WHO-FC有改善，5.0%患者恶化，接受静滴伊洛前列素的患者中有62.0%在1年内死亡或接受肺移植，随访期间22例(44.0%)患者死亡，14例(28.0%)接受肺移植，提示三联治疗在PAH晚期疗效有限，过晚使用三联药物治疗可能是造成这一结果的原因[12]。OLSSION等[13]进行一项评估接受静脉滴注曲前列尼尔患者的危险分层并估测无移植生存期的回顾性研究，该研究纳入PAH患者126例(98%是中高危患者)，基线时98%患者有靶向药物联用背景史，双联治疗比例达78%， 随访6～12个月后，仅19%患者病情恶化，低危患者占比由2%增加到19%，5年无移植生存率达94%，并且随访时未能达到低风险是无移植生存率的独立预测因素，提示静注曲前列尼尔的三联靶向药物治疗可以控制疾病进展，改善患者的预后。D'ALTO等[14]开展一项回顾性队列研究纳入艾森曼格综合征(Eisenmenger's syndrome，ES)患者28例，基线时均接受PDE-5i+ERA双联治疗，89%患者处于WHO-FCⅢ/Ⅳ级，并给予肠外PGI2治疗，平均随访27个月后，患者6MWD、NT-proBNP、PVR及CI均明显改善，1年和2年生存率分别为92%和80%，随访期间没有患者因副作用而停药，提示双联口服基础上添加肠外前列腺素类药物安全有效。GRIPHON研究中有32.5%患者在基线时接受ERA和PDE-5i双联治疗，事后亚组分析显示，司来帕格降低基线时双联治疗患者主要复合终点风险37%，这些数据提示司来帕格联合ERA和PDE-5i可改善WHO-FCⅡ/Ⅲ级患者长期预后[5，11]。综上所述，重症/中高危PAH患者早期加用肠外前列环素(PGI2)类药物可明显临床获益。相较于传统PGI2类药物，序贯加用司来帕格的三联治疗对WHO-FC Ⅱ/Ⅲ级患者更具优势，在指南中作为ⅠB类推荐[1]。

3.2初始三联治疗 初始三联治疗的临床研究较少，SITBON等[15]研究纳入WHO-FC Ⅲ/Ⅳ级的特发性/遗传性PAH患者19例，初始治疗采用伊洛前列素、波生坦、西地那非三联药物，4个月后第一次随访，WHO-FC、6MWD、血流动力学均明显改善，并在后续随访过程中持续获益(平均随访32个月)，至最终评估时，6MWD进一步改善，除1例接受心肺移植外，所有患者均达到WHO-FC Ⅰ/Ⅱ，3年生存率达100%，远高于法国方程计算的预期值(49%)，初始三联药物治疗结果令人鼓舞。该研究提示重度PAH患者初始三联治疗可在长期生存中获益，对比KNUDSEN等[12]研究，在改善高危PAH患者症状、运动和血流动力学指标等方面，接受初始三联治疗相较于序贯三联治疗可能存在更大优势。另一项研究纳入新诊断的高危IPAH患者21例，接受安立生坦、他达拉非和皮下曲前列尼尔治疗，中位随访2年，WHO-FC、6MWD、NT-proBNP、血流动力学均有明显改善，特别是超声心动图显示右房缩小、左室离心指数降低，右心功能明显改善，至随访截止REVEAL评分降低，81%患者处于低风险，19%处于中风险，所有患者均存活[16]。该研究表明初始三联治疗与临床和血流动力学改善，以及逆转右心重构密切相关，初始三联治疗帮助高危患者迅速达到并维持低危状态具有显著优势。最近的一项回顾性研究纳入接受马昔腾坦、利奥西呱和司来帕格三联治疗的PAH患者26例，低中危患者占53.8%，65.4%患者基线时未进行靶向药物治疗，中位随访441 d，WHO-FC、6MWD、BNP、血流动力学和超声心动图右心功能指标等明显改善，17例患者(65.4%)达到口服三联药物最大剂量， 1年和2年总生存率均为93.3%，该研究表明三联口服治疗对低中危患者甚至是部分高危患者是一种有效的治疗策略[17]。TRITON研究是一项对比初始三联治疗和双联治疗有效性和安全性的前瞻性随机对照研究，该研究纳入WHO-FC Ⅱ/Ⅲ级患者247例，随访26周，结果显示，与传统双联治疗相比，初始三联治疗并未明显改善主要终点PVR，两组患者的血流动力学参数、NT-proBNP水平、6MWD等明显改善，两组间差异无统计学意义，对所有疾病进展事件和全因死亡评估，初始三联治疗相较于初始双联治疗均具有明显改善的趋势(3.36%和9.45%)，但结果差异无统计学意义。安全性方面，所有接受三联治疗患者和96.9%双联治疗组患者发生不良事件，两组中均有近30%患者因严重不良反应而停药[18]。该研究并没有得出令人满意的结果，可能是由于患者危险分层大多属中危状态，临床数据改善相对不明显；另外，相对胃肠外使用PGI2药物，口服司来帕格药效较弱，而且随访时间相对较短，因此可能需要更长时间的随访观察和更强的靶向药物来验证低中危PAH患者初始治疗策略与生存率之间的关系。法国注册研究回顾性分析了初始治疗策略与生存率之间的关系，共纳入PAH患者1611例，结果显示，基线时三联治疗组91%患者≤1项低风险指标达标，双联治疗组为72%，单药治疗组为57%，中位随访5个月，三联治疗组有78%患者≥3项低风险指标达标，双联治疗组为47%，单药治疗组为36%，相较于单药治疗和双联治疗，初始三联治疗组5年生存率最高(91%)，10年生存率三联治疗组为85%，双联治疗组为65%，三联治疗与较低的死亡风险独立相关[19]。该研究证实三联治疗有益于使PAH患者达到并维持低风险级别，延长生存期，但三联治疗率不到5%，远远没有得到充分应用。初始三联治疗在重症PAH儿童中的疗效得到证实，HAARMAN等[20]研究纳入PAH患儿21例，中位年龄为4.8岁，初始给予西地那非+他达那非+依前列醇/曲前列尼尔三联治疗，随访6个月，结果表明，初始三联治疗可显著改善PAH患儿WHO-FC、6MWD、NT-proBNP和右心功能，特发性/遗传性PAH患儿1年、2年和3年的无移植生存率分别为100%，94%和87%。

以上临床证据提示，初始三联治疗特别是联用肠外PGI2类药物可明显改善中高危PAH患者血流动力学参数和逆转右心重构，并有利于患者获得更长的无移植生存期。对于低中危患者，序贯三联治疗是目前的治疗策略，有助于使双联治疗效果不佳的患者获益，初始三联治疗在这类患者的长期益处需要更多的临床数据进行验证。

4 初始三联药物治疗的可能时机和选择

对于所有重症高危患者，目前多数证据推荐给予包括静脉给予PGI2类药物的初始三联治疗，以尽快控制病情，达到并维持低危状态，尽可能延长患者的无移植生存期。对于中危患者，理论上可以尽早积极使用三联靶向药物治疗，使患者实现最大程度的临床获益，但目前证据并不充分，需要更多的前瞻性随机对照临床研究来证实。对于低中危患者，目前指南推荐绝大多数推荐采用初始双药联合和序贯三药联合治疗使患者达到和维持低危状态，然而，低危状态只是针对右心功能状态级别，逆转右心功能只是治疗PAH的第一阶段，是一个现实的目标，它并没有从根本上最大程度逆转肺血管病的重构，不是理想的治疗目标，真实世界里许多低危患者mPAP、PVR仍然很高，随着时间的推移患者发生右心衰竭的风险很高。已知mPAP是预测PAH患者生存的强力因素[21]，因此，最大程度的降低mPAP是延长患者无临床事件生存时间的保障，所以第二阶段的治疗目标是从根本上尽可能的逆转肺血管重构，降低mPAP和PVR，因此个人认为，在不考虑经济负担的情况下，对于mPAP较高(例如mPAP≥50 mmHg)的PAH患者，尽管患者处于低危状态，仍可以采用初始或序贯三联靶向药物治疗，甚至联用胃肠外PGI2类药物，最大程度降低mPAP水平以获得更长的无移植生存期。PAH是慢性进展性的恶性疾病，绝大多数患者即使三联药物治疗也很少能治愈，mPAP难以降至正常，未来不能仅满足于5年或10年生存率的提高，还必须考虑提高PAH患者20年甚至更长时间生存率，因此，初始三联治疗策略值得在医疗和经济条件允许的情况下去尝试，当然，这需要有前瞻性、随机对照的长期随访临床研究来证实这种理论。

5 结束语

近年来PAH靶向药物进展迅速，然而患者远期预后仍不理想，目前所有PAH患者都应在专科中心进行评估并执行符合危险分层的靶向药物治疗策略。大量研究表明联合治疗可延缓疾病进展，三联治疗可改善双联治疗未达标的患者的预后，口服前列环素受体激动剂的批准使三联治疗在低中危患者中的应用更为便捷，对于大部分患者来说，尽早开始三联治疗或许有助于早期达标、最大程度地逆转右心结构功能和肺血管的重构，改善远期预后。然而，目前我国PAH患者的双联治疗都远未得到充分利用，许多患者仍无法长期维持低风险级别。初始三联或更多途径靶向药物联合治疗可能是未来的方向，期待更多的新途径靶向药物上市，以及更多的靶向药物进入医疗保险，从而满足患者治疗的可及性。未来理想目标是使PAH患者肺血管右心功能和血流动力学指标恢复正常，PAH患者的远期生存和生活质量接近正常人。