新形势下研究者发起的临床研究立项管理要点*

程晓华，舒展，徐文炜，温金华，胡锦芳

(1.南昌大学第一附属医院临床试验研究中心，南昌 330006；2.南昌大学临床药理研究所，南昌 330006)

随着全球新药研发的快速发展及临床研究者临床研究意识与能力的提升，研究者发起的临床研究(investigator initiate trial，IIT ) 项目数量迅猛增长，IIT在整个临床研究体系中的意义与作用逐步凸显，其重要性得到更为广泛的认可。不同于以注册上市为目的、由制药企业发起的临床试验(industry sponsoredtrial，IST)，通常IIT主要指在医疗卫生机构开展，以人个体或群体(包括医疗健康信息)为研究对象，非以药品医疗器械注册为目的，研究疾病的诊断、治疗、康复、预后、病因、预防及健康维护等活动，为了探索医学科学规律、积累医学知识[1]。相比于IST注册临床试验，IIT通常面临资源相对不足，研究者主观性强、研究设计水平不高、监管法规缺乏、伦理监管不严、科研诚信问题普遍存在、质量管理体系不完善等问题，导致研究数据质量和结果科学性难以得到保证[2-3]。然而，IIT是医学临床研究的重要组成部分，与IST相辅相成、互为补充，在不同的深度和广度上进行临床研究，为获取高质量的临床评价数据和循证医学证据的重要途径之一，为临床指南的制定、新适应证的批准提供重要支撑[4]。IIT项目规范管理在临床研究设计、实施、总结及后续成果转化中均发挥着重要的作用，医疗机构设立IIT管理部门和专职人员加强对临床研究实施总体指导、质量监管和规范管理流程显得极其重要[5]。2020年12月30日国家卫生健康委员会发布《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法》(征求意见稿)，从总体原则、组织管理、立项管理、财务管理、实施管理等临床研究全过程提出了新要求，为进一步指导医疗机构开展IIT，如何规范临床研究管理，提高临床研究质量，促进临床研究健康发展，提升医疗卫生机构诊断治疗、预防控制疾病的能力奠定了坚实基础。作为管理部门如何依据新要求，识别和规避IIT管理风险，提高研究质量，保障受试者权益和安全，开展符合伦理和科学的临床试验项目，立项审查和管理是极其重要的环节。笔者在本文拟从IIT研究立项管理的角度，分析和探讨IIT研究立项审查和管理的内容和程序、管控风险要点，以期完善IIT研究的立项管理体系，为IIT研究管理部门提供参考。

1 立项审查的内容及流程

目前，IIT项目管理多依赖于医院内部机构，其中，药物临床试验机构办公室管理占44.0%，科技管理部门管理占34.4%，设立IIT独立管理部门仅占5.4%[6]。由于不同医疗机构的临床研究和管理水平参差不齐，监管部门各异，导致IIT项目的立项管理、伦理审查、质量管理、研究药品管理、经费和档案管理等都存在显著差异。

IIT研究立项审查是临床研究开始实施的标志性起点事件，广义上立项审查阶段通常指IIT研究从递交立项申请至临床研究的首例病例入组之间的时间段，主要内容包括研究方案及其相关文件的确定、研究条件的准备、IIT研究管理部门的形式审查、学术委员会科学性审查、伦理委员会伦理审查、医学研究信息系统备案，研究合同的签署等。立项管理是整个项目管理中最为重要的环节，是高质量完成临床研究、确保临床试验数据质量和受试者权益与安全得到保障的前提。IIT研究的立项从研究者基于科学伦理和可行的角度设计临床研究开始，组建试验方案设计的人员团队，制定研究方案，并根据相关法律法规及医疗机构要求向临床研究管理部门提交立项申请，递交临床研究方案和相关资料，申请立项审查。随后，由临床研究管理部门指定专人对研究者提交的立项申请及文件资料进行形式审查，建立内部评估方案，审查文件的合规性和完整性。最后，提交学术委员会进行审查，学术委员会主要基于科学性审查，审查人员涉及临床研究所属专业领域、统计学或流行病学等领域。针对研究的合理性、必要性、可行性，以及研究目的、干预措施、研究假设、研究方法、样本量、研究终点、研究安全性等开展科学性审查[1]。学术委员会提出审查意见，研究者针对意见进行整改和补充，通过学术委员会审查后，提交伦理委员会审批，审批通过后可签署相关临床试验协议，准备开始实施临床试验。医疗机构通过建立“临床研究管理部门-学术委员会-伦理委员会”三方审查模式实行逐层管理，从项目申请的源头严格把关，确保临床研究的规范实施。

2 立项审查的风险要点

2.1形式审查 形式审查主要由IIT管理部门管理人员执行，由于专业背景的不同，其审查能力可能存在差异，应熟悉和掌握临床研究相关法规要求，具有一定的临床研究管理经验和能力，审查主要包括以下几点。① 研究相关方资质：IIT项目申办单位一般为医疗机构，项目资助方包括医药企业、学会或基金会、医疗机构，明确试验相关方的关系和合规性。涉及标本外送中心实验室，审查中心实验室资质和操作手册，标本采集、保管、运输、交接、检测、剩余标本销毁/退还等环节标准操作规程的合规性。关注涉及人类遗传资源采集、保藏、利用、对外提供等情况，其使用范围和管理是否符合国家相关规定要求等。②研究团队：既往检查中科研诚信问题和临床研究质量，研究团队经验、培训经历及能力，团队人员组成与分工合理，足够的时间和精力，同时承担的项目数量，承受项目风险的能力；③医疗机构：审查IIT研究涉及的操作与医疗机构具备的基础条件匹配情况，如设施设备、检验检查、用于数据的采集、管理、统计等过程的完备医疗信息系统等；评估医疗机构建立的临床研究源数据的管理体系，保障研究数据在收集、记录、修改、处理和保存过程中的真实性、完整性、规范性、保密性，确保数据可查询、可溯源。④其他：规定时间内具有足够的病源支持拟完成的病例数，研究类型(观察性研究、干预性研究)定义合理，风险等级(低、中、高风险)评估恰当，高风险项目，是否具有承受相应风险的能力或为受试者购买保险等。

2.2科学性审查 科学性是保证IIT项目具有临床应用价值的关键，医疗机构应成立由临床医学相关领域、统计学和(或)流行病学领域等专业人员组成的学术委员会，开展对IIT项目的科学性审查，其科学性审查是保证临床研究质量和结果科学可靠的关键环节之一。但一项IIT研究现状调查发现，IIT项目由学术委员会审评的占34.0%，其中有统计学专家参与的占42.1%[6]。学术委员会着重对研究的合理性、必要性、可行性，以及研究目的、干预措施、研究假设、研究方法、样本量、研究终点、研究安全性等开展科学性审查。对于干预性研究的科学性审查程序还可以开展同行评议，邀请医疗机构外的专家匿名对项目的创新性、研究价值、研究设计等内容进行评审。科学性审查重点关注研究方案的设计及项目执行的合理性和可操作性，合理的研究设计可以有效减小研究风险，确保受试者安全。研究方案中研究目的应明确，前期研究和立项依据充分，干预措施、入选排除标准、评价指标的确定合适，样本量及计算依据符合统计学要求，受试者人群满足试验要求并选择合理，对照干预手段的选择及理由、导入期或窗口期的设置、治疗各周期的设计、相关检查的安排、采血时间点的选择、暂停或终止试验的标准、安全性事件的应急预案和处理流程、数据的管理与统计、预期方案实施可行性等设计合理均是审查的重点内容。同时，研究方案中研究类型设计合理性，如前瞻性队列研究或回顾性研究，研究结果可能会影响项目的证据等级。此外，通过建立基于风险的项目实施前质量评估能够高效、及时地发现 IIT 项目执行中可能存在的缺陷，有助于项目组及时采取措施降低伦理法规等方面的风险，进而促进项目实施医院的规范化管理和项目组规范化执行临床研究项目[7]。

2.3伦理审查 《药物临床试验质量管理规范》(good clinical practice，GCP)中明确了伦理委员会应对临床试验的科学性和伦理性进行审查，审查临床研究方案、知情同意书、受试者招募方法，审查研究者资质等，主要职责在于对受试者的权益保护，重点关注弱势人群。不科学的或没有科学价值的研究就存在伦理问题，IIT的科学价值与研究设计的合理性是伦理审查评估的重要内容之一。①IIT科学价值主要体现对不同临床诊疗手段比较、上市药物新适应证或进一步的疗效安全性探索等，以优化临床诊疗方案及提供循证医学证据。而部分IIT资助方以开展研究的名义，出于市场营销或进药等不纯的目的，严重违背科学研究宗旨与伦理准则。此外，部分IIT研究者出于自身科研利益的需求，在研究经费和支撑研究实施的条件不成熟等情况下盲目开展临床研究，存在研究方案设计不科学、样本量计算不严谨、评价指标设置不合理、可行性缺乏充分论证等情况，将受试者处于不确定的风险中，有悖于伦理原则[8]。②受试者权益保护是伦理审查的关键内容，评估受试者选择的合理性，选择弱势人群参与临床研究需要慎重考虑并有充分理由，不能为了研究的便利将弱势人群纳入到可能无法受益研究中[9]。IIT项目的知情同意以GCP为依据，通常IIT知情同意书的内容和基本结构能符合GCP的要求，但存在研究方案介绍不清晰，避重就轻，文字描述缺乏通俗易懂，专业术语和英文缩写过多，对采血量、随访时间，尤其是损害相关补偿描述不清楚的现象。除特殊风险(超适应证)和备选治疗、受益内容应重点告知、充分知情以外，知情同意书应重点说明受试者合理的补偿和赔偿问题，明确责任主体，明确申办者与资助方各方承担的责任，充分评估申办者/研究者承担风险的能力，鼓励购买保险，保险不能涵盖的部分由申办者/研究者承担，避免申办者/研究者应承担的风险和责任转嫁到受试者，充分保障受试者的权益[10]。对于无法或较难承担相关风险，伦理委员会有必要建议购买保险、放弃或暂缓开展，或建议研究者与资助方签订协议，分担研究风险，以充分保证受试者权益及研究的顺利开展[8]。此外，伦理委员会还应重点审查受试者补助、保险购买、参与临床试验是否存在自费或收费等情况，关注试验保密和保护受试者隐私，提供出现安全性事件时研究医生、伦理委员会联系人及联系方式。

2.4研究合同审查 IIT合同审查是IIT规范管理的重要环节之一。IIT项目经费资助和合同类型多样，经费资助方主要包括医药企业、基金会或学会、医疗机构、科研课题等，合同类型主要包括资助类合同、第三方委托类合同、合作类合同等。

充足资金的支持及临床研究协调员的配备是研究顺利实施、研究相关损害赔偿和受试者权益的重要保障。经调查，仅约有23.2%医疗机构设立专门的“临床研究基金”来资助IIT项目[6]。IIT虽多由研究者发起，却与企业密不可分，其资金很大部分来源于医药企业的资助。因此，对于临床研究合同应重点关注以医药企业“资助类”为主的合同，作为IIT获得资金或物资资助的有效证明文件，不同于注册类临床试验委托服务合同，出资方通常为医药企业或者医药企业委托的基金会或学会，但出资方不是研究的申办者，仅提供研究所需的资金、药品或研究相关物资等，并不履行对IIT项目的监管[11]。合同条款需对资助方和医疗机构/研究者各自应履行的职责进行约定，保证IIT研究结果最终产出归属的合理合规。重点审查合同条款内容主要包括：双方遵循的法规、资助方权责、研究方权责、论文发表的权利、知识产权的归属、 受试者损害赔偿、与研究用药品的产品质量责任承担、赠药方式和截止时间点、保险购买、争议解决方式、研究费用和支付方式说明、违约与保密责任、利益冲突和资助方免责声明等[6]。

3 立项管理质量保证体系

3.1完善规范的立项管理制度和流程 医疗机构是临床研究实施的责任主体，根据IIT管理相关法律法规和伦理审查规范的要求建立和完善立项审查制度、实施细则和工作程序是规范实施临床研究全过程质量管理的前提。通过立项管理体系文件的建立以明确审查工作程序、审查要求、时间节点、管理细则和注意事项等内容，组织开展立项审查工作，以符合审查要求，使审查项目规范持续进行，避免资源浪费，且无法得到科学结论和预期结果[12]。医疗机构IIT管理部门和项目组可参考《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法(征求意见稿)》和现行GCP法规要求，同时制订适用于医疗机构和项目的质量保证体系、管理办法和标准操作规程(standard operation procedure，SOP)，使项目的立项和执行有章可循[13]。

3.2加强专职化管理团队和学术委员会建设 医疗机构成立相关的IIT项目管理部门，如IIT管理委员会、学术委员会、伦理审查委员会等，配备相应的专职人员和硬件条件，完善临床研究的组织体系、质量体系、受试者权益保护体系等工作。在实施IIT研究立项审查和管理过程中，临床研究管理部门应按照项目相关管理办法及质量评估工作的具体要求，召集学术委员会的临床领域及方法学领域专家、经验丰富的数据质控和核查专家，结合GCP核查的经验和统计学要求，制订立项审查细则，并对IIT管理团队进行培训。建立专门的IIT管理部门，为 IIT 项目提供中心化、全方位、专业的业务管理，使研究者计划开展一项感兴趣的临床研究时，能够及时得到强有力的支持，对研究者实施全方位的支持有利于保证项目质量，有利于提高 IIT设计、管理和实施水平，杜绝各类以IIT名义进行的药品推销、进药、过度采集血标本、进行非必要的基因检测等问题，有效提高 IIT 的研究成果转化率，挖掘真正提高患者疗效和诊治水平的研究结果[6]。

3.3构建临床研究信息化管理系统 项目管理信息化系统可有效提升项目管理效率，如临床试验全流程信息管理系统( clinical trial management system，CTMS) 。临床研究项目执行中的信息化系统是协助IIT研究过程管理的有力工具，如中央随机系统可规范实施随机化，电子数据采集系统(electronic data capture system，EDC) 实现对临床研究数据的电子化采集，目前医疗机构日益重视将医院信息系统与临床研究EDC平台进行连接，实现EDC快速获取基于医院数据平台中的科研数据或实现专病数据库的数据自动抓取等功能，临床研究的数据采集得到高效便捷的支持，有效促进研究数据的准确性和临床研究质量的提升[13]。同时，借助信息技术实现数据收集与传输同步，便于及时发现并纠正研究者偏离方案的行为。与传统纸质病历相比，依托于各类专业信息系统可显著提高 IIT 研究实施的效率和质量。将研究涉及的各类信息或将多个项目信息汇总到一个综合平台内，为研究中心化监查、现场核查和数据溯源提供了便利的依托工具，包括提取项目进度数据、统计失访率和检查数据采集的规范性等。

4 结束语

IIT立项管理是临床研究启动前质量管理的首要环节和基础保障，通过立项审查将相关问题进行及时处理，对各种风险因素进行权衡，从被动解决问题转变为主动干预。通过评估IIT项目的科学性、伦理合规性以及研究合同合理性，明确基于风险的立项审查的要点和关键点，为临床研究的顺利实施把好入口关，是IIT项目质量控制不可或缺的重要环节。立项管理部门的组织与重视、评估部门和人员的完善以及信息化支持平台是开展立项审查和风险评估的基本保障。努力提升立项审查能力，规范临床试验项目的立项管理，筛选优质的临床研究项目，提高医院临床研究水平，促使临床研究项目符合法规要求和医院管理规定，为伦理审查、临床研究项目高质量实施打下坚实基础，更好地推进临床研究的深度和广度，为循证医学及新药研发提供可靠依据。