波生坦治疗肺动脉高压致肝功能异常患者的药学监护*

曾露，魏安华

(华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部，武汉 430030)

肺动脉高压(pulmonary arterid hypertension，PAH)是指由多种疾病和不同发病机制所致肺动脉血管结构增生重塑或功能改变，引起肺血管阻力和动脉压力升高的临床和病理生理综合征，继而发展成右心衰竭甚至死亡[1]。靶向药物的问世使得PAH的治疗取得极大的进展，内皮素受体拮抗剂为最具代表性的药物[2]。目前已证实内皮素-1在PAH发病中起着重要作用，内皮素受体拮抗剂可通过干预内皮素途径治疗PAH。作为首个上市的内皮素拮抗剂，波生坦的治疗效果明确，但其上市后安全性监测发现致肝损伤风险较高。我国2007年上市后也陆续有其致肝损伤的案例报道[3-5]。笔者在本文报道1例波生坦治疗PAH后肝功能异常的原因分析和治疗方案调整，为临床安全用药提供参考。

1 病例概况

患者，男，27岁，身高173 cm，体质量55 kg，住院时间2020年11月24日—12月14日。患者因“反复活动后胸闷喘气7年，加重2 d”入院。患者于2013年活动后出现胸闷气喘，日常活动受限，休息后可缓解，上述症状反复发作，每次持续时间数小时不等，2014年8月16日我院就诊行右心导管测压术，诊断为特发性PAH，予以PAH靶向治疗药物西地那非、华法林及强心、利尿、扩管等对症支持治疗后症状缓解，出院后规律服药(贝前列素、华法林、西地那非、螺内酯、呋塞米片等)，症状控制良好。2 d前患者出现发热，最高体温37.8 ℃，无明显咳嗽咯痰，出现胸闷喘气，伴乏力不适，夜间不能平卧，2020年11月24日门诊以“PAH”收住我院心内科。

入院体检：体温 37.8 ℃，脉搏 92次·min-1，呼吸率 20 次·min-1，血压90/56 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)。神志清楚。全身皮肤巩膜无黄染，浅表淋巴结无肿大。口唇发绀，肝颈静脉回流征阴性，甲状腺未触及肿大。双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音。心律齐，肺动脉瓣区听诊第二心音亢进，未闻及病理性杂音。双下肢轻度水肿。入院诊断：重度肺动脉高压，心功能Ⅳ级，肺部感染？

2 治疗经过

患者入院后给予口服枸橼酸西地那非片25 mg，bid；波生坦片62.5 mg，bid，降肺动脉压力；华法林1.5 mg，qd，抗凝；静脉滴注头孢曲松钠/他唑巴坦钠2 g，qd，抗感染；以及利尿、强心等治疗，并积极完善相关检查，2020年11月24 日：中性粒细胞比例71.0 %，白细胞计数 7.61×109·L-1，葡萄糖 7.08 mmol·L-1，D-二聚体定量 2.56 μg·mL-1，国际标准化比值(INR)2.04；尿素 9.40 mmol·L-1，肌酐 115 μmol·L-1，丙氨酸氨基转移酶(ALT)31 U·L-1，天冬氨酸氨基转移酶(AST)28 U·L-1，总胆红素22.1 μmol·L-1，eGFR(基于CKD-EPI方程) 74.7 mL·min-1·(1.73 m2)-1，γ-谷氨酰转肽酶 148 U·L-1，超敏C反应蛋白(hsCRP)20.7 mg·L-1，氨基末端脑钠肽前体(NT-pro BNP)11 066 pg·mL-1，糖化血红蛋白(HbA1C)6.1%，促甲状腺素9.0590 μU·mL-1，彩超-心脏+心功能+室壁运动分析检查诊断：右心增大，三尖瓣重度关闭不全，重度肺动脉压力升高，左房增大，少到中量心包积液。数字拍片-胸部正位(成人)检查：双肺门影增大；双肺纹理增强。2020年11月28日患者症状和运动耐量好转，NT-pro BNP 1205 pg·mL-1。12月8日检查显示ALT 142 U·L-1，AST 153 U·L-1，总胆红素92.1 μmol·L-1。临床药师协助医师排查肝功能异常，肝酶及胆红素升高的原因，考虑可能为波生坦片所致，经进一步查阅文献、结合患者病情，建议换用安立生坦片，并加用熊去氧胆酸胶囊保肝治疗。2020年12月9日药物治疗方案调整为安立生坦片(5 mg，qd)联合西地那非(25 mg，bid)，同时加用熊去氧胆酸胶囊250 mg，qd。2020年12月13日，AST 73 U·L-1，ALT 66 U·L-1，总胆红素41.2 μmol·L-1；12月16日，AST 38 U·L-1，ALT 25 U·L-1，总胆红素23.2 μmol·L-1。2020年12月17日患者好转后出院。出院诊断：特发性PAH(重度)心功能Ⅳ级，肺部感染，亚临床甲状腺功能减退，慢性肾功能不全，肝功能不全。

3 药学监护

3.1PAH患者的治疗方案 根据《2021版中国肺动脉高压诊断与治疗指南》[1]，PAH患者应进行基础治疗(包括抗凝、利尿、改善心输出量等对症治疗)，靶向药物治疗[包括内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶5(PDE-5)抑制剂、前列环素类似物和前列环素受体激动剂等]。波生坦目前为治疗PAH的一线药物之一，可扩张肺血管，降低肺和全身血管阻力，在不增加心率的情况下增加心输出量[6]，同时具有保护血管内皮细胞和改善心室重构的作用。西地那非属于PDE5抑制剂，升高肺血管中cGMP浓度从而舒张血管。针对PAH患者，起始联合不同通路靶向治疗药物，能显著降低临床恶化风险[7-8]。目前研究也证实西地那非与波生坦联合的治疗效果[9]。本例患者联合治疗后胸闷、乏力等症状明显改善。

3.2药学监护要点 患者肝功能异常的原因分析。发生肝功能异常后，临床药师对患者进行药学问诊并进行药物重整，本例患者2020年11月24日起口服波生坦62.5 mg，bid，同时使用药物有华法林、西地那非、地高辛、呋塞米、螺内酯，查阅相关说明书及文献报道，波生坦发生肝功能异常的不良反应十分常见(≥10%)，2007年HUMBERT等[10]报道波生坦在欧洲上市后安全性监测数据，4623例PAH患者使用波生坦治疗后出现352例(7.6%)转氨酶升高，150例(3.2%)因转氨酶升高而停药。我国上市以来也有波生坦致肝损伤的病例报道[3-5]。而其余药物致肝功能异常较少见或罕见。

波生坦相关肝功能异常主要发生在服用该药的前6个月，较少发生在用药1年后[10]。本例患者服用波生坦至发现肝功能异常时间为12 d，且患者住院期间无其他高风险用药史和其他致肝损伤的诱因。患者停用波生坦3 d后肝酶显著下降，联用熊去氧胆酸5 d后肝功能指标基本恢复正常。根据我国药源性肝损伤诊断标准[11]，同时依据药品不良反应关联性评价5条原则，对波生坦与肝损伤的关联性进行评价为“很可能”，Naranjo’s评估量表评分5分，结论为很可能相关，因此可以考虑此患者为波生坦所致的肝功能异常。

波生坦是细胞色素P450(CYP)同工酶 CYP2C9 和 CYP3A4 诱导物，当通过该同工酶代谢药物与波生坦同时应用时，药物浓度降低，而抑制肝药酶药物可提高波生坦血药浓度，波生坦说明书提示，健康志愿者合用西地那非和波生坦，西地那非血药浓度-时间曲线下面积(AUC)降低63%，波生坦AUC增加50%，查阅MICROMEDEX数据库两药相互作用为中等，用药时需谨慎观察。虽然目前指南及文献中均肯定两药合用的有效性，尚无研究表明两药联用对治疗产生不良影响，但此患者发生肝功能异常不能排除药物相互作用影响。

3.3患者肝功能异常后治疗方案的调整 根据药品说明书及MICRODEDEX数据库建议，使用波生坦期间须监测肝功能，如出现肝酶升高，应改变监测和治疗计划，ALT/AST>3且≤5×ULN(最大上限值)时应减量或停药，并每2周监测肝功能一次，若肝酶恢复可酌情继续用药；ALT/AST>5且≤8×ULN时应停药，并每2周监测肝功能一次，若恢复可酌情继续用药；ALT/AST>8×ULN时必须停药，且不得重新用药。此患者转氨酶升高接近5倍，同时患者此次住院增加波生坦片治疗，目前口服较小剂量，且由于患者此时肺动脉压力仍处于重度，减量或停用波生坦不利于患者病情控制。临床药师查阅相关文献，考虑高选择性内皮素受体拮抗剂安立生坦肝功能不良反应发生率较少，文献研究服用波生坦出现肝损伤伤患者使用安立生坦是安全的[12]。且有研究表明[13]，安立生坦联合西地那非治疗先天性心脏病合并中重度PAH的疗效稍优于波生坦联合西地那非，主要在于安立生坦联合治疗时对患者心功能、心室重构及肺血管内皮功能的改善效果优于波生坦，此患者虽不是先天性心脏病PAH，但存在心脏器质性病变、心力衰竭合并PAH，因此考虑将波生坦更换为安立生坦，对患者后续治疗安全性和有效性更高。同时，安立生坦片为每日一次用药，利于提高用药依从性。更换药物后临床药师对患者进行用药宣教，并嘱患者关注自身有无水肿、变态反应等不良反应，患者接受良好。并将患者加入重点监护对象，关注患者生化指标等的变化。

目前波生坦致肝损伤的机制研究显示：①波生坦可抑制肝小管外排转运蛋白，从而抑制胆汁酸排泄，最终导致肝内胆汁酸淤积[14]。目前认为抑制胆盐输出泵而导致肝功能异常是波生坦致肝损伤的最主要的机制[11]。②波生坦主要经CYP3A4和CYP2C9代谢，同时使用CYP酶抑制剂可抑制酶活性，而致肝内波生坦暴露量增加导致肝损伤[15]。③有文献报道部分患者停药后肝损伤持续加重，使用激素治疗有效，此类肝损伤可能与免疫介导机制相关[16]。患者肝损伤伴随胆红素升高，高度怀疑与肝内胆汁酸淤积相关，可优选利胆类的保肝药物，如腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸等辅助治疗。国外有报道在使用波生坦后出现肝功能异常伴碱性磷酸酶升高，后联合熊去氧胆酸，肝酶恢复后继续给予波生坦联合熊去氧胆酸，随访未再出现肝功能异常，提示治疗方案中加入熊去氧胆酸可在波生坦出现肝毒性时发挥作用[17]。临床药师建议联合熊去氧胆酸胶囊护肝治疗，医生于2020年12月9日加用熊去氧胆酸250 mg，qd。2020年12月17日患者肺动脉压力及肺部感染均控制较好，同时肝功能基本恢复正常，可以出院，患者出院持续口服安立生坦、西地那非、华法林、地高辛、螺内酯、呋塞米治疗。临床药师根据出院医嘱对患者进行用药交代，告知患者所服药物的用法用量及注意事项，并叮嘱患者每月复查肝功能和INR，并关注有无水肿、出血等不良反应。出院后第1，3，6个月分别通过电话或门诊病历追踪患者相关情况，肝功能正常，无其他不良反应。

4 结束语

波生坦作为PAH靶向治疗药物，在使用时需要加强药学监护，提示患者用药初始阶段应定期监测肝功能，并密切关注药物相互作用。若发生药物不良反应，应及时分析可能原因并积极寻找应对策略，更科学地对患者进行用药监护和管理，平衡患者用药的获益与风险，达到安全用药的目的。