血管紧张素转换酶基因多态性在肿瘤心脏病学中的研究进展*

伍玉娟 综述，高电萨 审校

(1.重庆医科大学，重庆 400016；2.重庆医科大学附属第一医院心血管内科，重庆 400010)

随着肿瘤治疗技术的发展，患者生存期明显延长，但抗肿瘤治疗所带来的心血管损伤促使心血管事件发生率明显升高，肿瘤心脏病学作为一门新兴交叉学科应运而生。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)是人体重要的体液调节系统，对调节血压、维持电解质和体液平衡有重要意义。血管紧张素转换酶(ACE)作为RAAS关键调控因子，可将血管紧张素Ⅰ转换为血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)，参与心血管疾病和肿瘤的发生发展。ACE基因多态性与多种疾病的发生发展存在关联，目前研究较多的是ACE基因的第16个内含子，由于存在插入或缺失1个287 bp的DNA片段而表现为插入/缺失(I/D)基因多态性[1-2]。目前已有多项研究发现ACE I/D基因多态性与多种肿瘤和心血管疾病的发生发展相关。随着血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)在肿瘤治疗中的应用，该基因多态性在肿瘤心脏病学中的作用逐渐凸显出来。因此，本文对ACE I/D基因多态性在肿瘤心脏病学中的进展做一综述。

1 肿瘤心脏病学

近年来，肿瘤诊疗技术的迅猛发展，患者生存期延长，而抗肿瘤治疗所带来的心脏毒性问题逐渐凸显，肿瘤心脏病学这一交叉学科应运而生。首先，肿瘤与心血管疾病有很多共同危险因素，如遗传易感性、肥胖、吸烟等。其次，抗肿瘤治疗所产生的心脏毒性有一系列不同表现，包括心肌功能不全与心力衰竭、心律失常等9大类，不同抗肿瘤治疗产生心脏毒性的机制也不同[3]。此外，心脏和心包肿瘤虽然发生率低，但也属于肿瘤心脏病学的范畴。因此，肿瘤心脏病学的主要研究内容为肿瘤与心血管疾病的共同危险因素干预、抗肿瘤治疗过程中所产生的心脏毒性及心脏占位病变三方面[4]。本文主要从前两方面阐述ACE I/D基因多态性在肿瘤心脏病学中作用。

2 ACE I/D基因多态性与肿瘤、心血管疾病

ACE I/D基因多态性可通过影响经血管紧张素Ⅱ受体1型(AT1R)发挥其细胞作用的活性肽AngⅡ、调节ACE的生物酶活性等方式，影响肿瘤和心血管疾病的发生与发展，为二者共同相关因素。

2.1肿瘤易感性 随着社会发展，肿瘤逐渐成为继心血管疾病后又一严重的全球公共卫生问题。不断深入的肿瘤遗传易感基因研究发现，ACE I/D基因多态性与多种肿瘤的发生发展相关；ACE ID和DD基因型与子宫平滑肌瘤高风险发病率相关[5]；通过检测结肠癌患者的ACE I/D多态性，发现D等位基因高表达可能会提高结肠癌易感性，且与淋巴结转移发生风险显著相关[6-8]；也有研究发现D等位基因可能是小细胞肺癌的易感因素，而这一结论也可能适用于非小细胞肺癌[9]。但值得注意的是，ACE I/D基因多态性中ID和DD基因型并不与所有肿瘤易感性呈正相关。袁芳等[10]发现ACE ID和DD基因型可能与肝细胞癌易感性呈负相关，且有研究显示，通过抑制ACE可降低其患病率[11]；最新的meta分析提出该多态性与肺癌的患病风险无关[12]。

人群中ACE基因II、ID、DD基因型血清中的ACE水平是逐渐升高的[13]。ACE I/D基因多态性通过调节ACE水平可进一步调节AngⅡ，参与细胞增殖、黏附、炎症的发生，以及血管内皮生长因子的合成分泌；也可降解缓激肽，通过增加细胞膜对电解质和多肽类的通透性参与肿瘤的发展。但肿瘤的复杂性决定了该基因多态性与肿瘤的关联是多方面的，其与肿瘤之间的确切关系需要更多大样本多中心的研究进行论证。

2.2心血管疾病易感性 已有研究表明，ACE I/D基因多态性与多种心血管疾病相关，本文主要以心肌病、心力衰竭(HF)作为切入点进行介绍。心肌病是一组异质性心肌疾病，包括扩张型心肌病(DCM)、肥厚型心肌病(HCM)、致心律失常性右室心肌病、限制型心肌病和常表现为HF综合征的非分类心肌病[14]。ACE I/D基因多态性的插入(I)可抑制ACE基因的转录；也可能通过抑制增强子，影响其他基因位点，改变蛋白构象，从而降低ACE的生物酶活性，心室的肥大和纤维化的程度可随不同基因型血清中ACE水平升高而增加。此外，ACE活性可影响AngⅡ的浓度，对心脏重塑存在重要作用。AngⅡ可通过激活AT1R提高心率、增强心肌收缩力，并促进心肌细胞中Egr-I、c-fos、c-myc的表达，调节心肌细胞生长发育，促进间质细胞增殖，最终导致心肌肥厚[15]。早有研究表明，ACE DD基因型可能增加DCM患病风险。近年，房慧娟等[16]纳入最新中英文文献经meta分析提出东亚国家人群ACE I/D多态性的D等位基因频率越高，DCM患病风险就越大。但一项只纳入英文文献的研究提出了不一样的观点，认为ACE I/D基因多态性与DCM并没有关联[17]，这一相反结论的得出可能与该文献纳入的样本量较少及人群差异性有关。与此同时，多项meta分析均提示D等位基因也可提高HCM发病风险[17-19]，而陈玲等[20]分析认为该结论在欧洲人群中不适用。

综上，ACE I/D基因多态性与心肌病的关联程度仍存在人群差异，因此需要更多大样本多中心研究。这其中详细的机制仍需要更多的分子生物学研究来证实。

HF是由心脏结构和(或)功能异常导致静息或负荷时心输出量减少和(或)心腔内压力增高，从而引起组织器官灌注不足的一组临床综合征[21]。HF是各种心脏疾病的终末阶段，死亡率高。根据目前研究，ACE I/D多态性与HF的关系存在较大争议，各项研究得到的结论不同。白强等[22]发现ACE基因I/D多态位点D等位基因可增加HF的易感性；但BAI等[23]认为两者并无关系。结论的不同可能与实验设计、实验对象有关，需要更加深入的研究。ACE I/D基因多态性通过影响ACE调节AngⅡ水平，继而可促进醛固酮的产生。AngⅡ和醛固酮的共同作用是最后导致左心室肥厚的重要机制[24]，是造成HF发生发展的重要原因。

3 ACE I/D基因多态性与ACEI

作为心脏保护药物，ACEI不仅在心血管疾病中具有重要作用，近年也在肿瘤治疗中有不错成效。ACE I/D基因多态性与ACEI具有共同的作用靶点ACE，故该基因多态性对ACEI疗效的影响值得关注。

3.1ACEI ACEI是一种RAAS抑制剂，主要通过抑制AngⅡ合成，抑制缓激肽降解，从而达到心血管保护作用。随着ACEI在肿瘤治疗中的应用，其在抗肿瘤治疗中显著的心肌保护作用也逐渐显现。首先，临床研究表明ACEI在肿瘤治疗中应用能使肿瘤复发率降低、生存期延长，有较好的肿瘤预后。ACEI可降低癌症发病率[25]，其中卡托普利不仅可抑制肿瘤的血管生成，还可降低肝转移的程度[26]。但ACEI能否降低癌症发病率仍是一个有争议的问题，部分研究提出ACEI可能还会增加患癌风险[27-29]。这一结论的差异性，可能由于不同类型的癌症患者的AT1R表达不同，而AngⅡ主要通过AT1R发挥作用，从而导致ACEI抗癌作用的差异性。其在肿瘤治疗方面的具体机制仍需更多的分子生物学研究及临床证据。其次，ACEI作为心脏保护药物，已有多项随机对照试验表明其可在肿瘤治疗中起到心脏保护作用，减轻肿瘤治疗所产生的心脏毒性，并已被纳入指南，但仅推荐发生心血管毒性的高危患者使用[30-31]。因此，ACEI的心脏保护作用也是肿瘤心脏病学未来研究的重要方向。

3.2ACE I/D基因多态性与ACEI的疗效 ACE作为ACEI的作用靶点，其基因多态性对于ACEI的治疗效果也一定影响。HA等[32]通过比较ACEI对非胰岛素依赖型糖尿病患者的抗蛋白尿效果，发现DD基因型有更好的疗效；同样在HF治疗中，ACE DD基因型对培哚普利最敏感，且预后更好[33]。因此，ACE DD基因型对ACEI更加敏感。值得注意的是，目前无更多研究关注于ACE I/D多态性与ACEI在肿瘤治疗中的疗效关系。由于ACE I/D基因多态性与多种心血管疾病密切相关，甚至可认为ACE DD基因型为心血管疾病的危险人群；其次，前文已阐明ACE I/D基因多态性与肿瘤的发生发展密切相关，尽管不同的肿瘤存在差异性。因此，肿瘤治疗所产生的心脏毒性是否与ACE I/D基因多态性相关值得进一步研究，与原发性心脏病又有哪些具体的共同点和区别，该基因多态性是否为共同通路的关键点，这些问题都仍需要更多临床证据及大样本多中心研究，促进该基因多态性指导ACEI在肿瘤治疗中用药，进一步实现个体化用药、精准用药，改善患者预后。

4 小 结

ACE I/D基因多态性虽然在肿瘤心脏病学中的研究并不多，但本篇综述通过阐明其一方面为肿瘤、心血管疾病的共同危险相关因素；另一方面可影响具有肿瘤治疗和缓解抗肿瘤治疗所产生的心脏毒性双重作用的ACEI疗效，系统地阐述了ACE I/D基因多态性在肿瘤心脏病学中的最新进展。该基因多态性在肿瘤心脏病学中的作用迫切需要进行从分子到基因水平的大规模基础和临床研究，从而为减轻肿瘤治疗所产生的心脏毒性提供新线索。