肾上腺意外瘤：诊断、评估和管理

李红

肾上腺意外瘤（AI）是指因肾上腺以外的疾病或常规体检时行影像学检查而发现的直径≥1cm的肾上腺肿物，一般不包括进行恶性肿瘤的诊断/分期，检查时通过影像学检查所发现的肾上腺占位病变。近二三十年，由于临床影像学技术的快速发展和广泛应用，AI的检出率较以往明显增高。国外一项基于人群的研究显示，近二十年，肾上腺肿瘤的发病率增加了10 倍，已成为常见内分泌疾病之一。AI 中约80%为良性病变且无激素分泌功能，但仍有部分AI 为恶性肿瘤和/或具有激素分泌功能，因此准确评估AI良恶性及有无激素分泌功能，对于AI 的治疗与管理非常重要。

1 AI 流行病学和分类

AI患病率随年龄增长而增加，女性略高于男性，国内尚无AI 流行病学数据。国外尸检报告，AI 患病率在年轻人中＜1%，在中年人中约3%，在70 岁以上的老年人中＞15%。影像学检查发现的AI 患病率40 岁以上占5%～7%，70岁以上约10%。在儿童中AI非常罕见（＜0.04%）。

AI的病因大致可以分为5 类：（1）肾上腺皮质腺瘤或结节样增生；（2）其他良性病变（髓性脂肪瘤、囊肿、血肿等）；（3）肾上腺皮质癌（ACC）；（4）其他恶性肿瘤（转移癌、淋巴瘤等）；（5）嗜铬细胞瘤。

临床上常根据AI 的良恶性以及是否分泌相关激素（有功能，无功能）来进行分类。AI 多数来源于肾上腺皮质，其中约80%为良性无功能腺瘤，8.6%为恶性肿瘤，包括肾上腺转移癌、ACC 及淋巴瘤等。20%～30%的AI有激素分泌功能，大多数系自主分泌皮质醇。

2 AI 的评估

AI评估的重点是判断其良恶性及是否有激素分泌功能。临床上主要根据影像学特征来评估AI 的良恶性，测定相关肾上腺激素和功能试验来判断AI是否有激素分泌功能。

2.1 AI 良恶性的评估 AI 良恶性的评估主要依据肾上腺影像学检查，包括计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）及正电子计算机断层扫描显像（PETCT），在少数情况下需要行肾上腺穿刺活检明确诊断。此外，AI 肿块的大小也是评估良恶性的重要参考依据。有文献报道AI 肿块＜4 cm 时ACC 的风险＜2%，4 ～6 cm 时为6%，＞6 cm 时ACC 风险超过25%。儿童、青少年、＜40 岁的成年人及妊娠妇女的AI 恶性风险较高，应尽早完成良恶性评估。

2.1.1 肾上腺CT 肾上腺CT 平扫是判断AI 良恶性病变首选的影像学检查，CT值是判断良恶性的重要指标。肾上腺皮质腺瘤常含有大量脂质（富脂性腺瘤），平扫CT 值≤10 HU，密度均匀，边界清晰。约30%的肾上腺皮质腺瘤（含脂质较少的乏脂性腺瘤）CT 值可＞10 HU，但常＜20 HU。当CT 值≥20 HU要怀疑嗜铬细胞瘤、ACC 或其他恶性肿瘤。

AI 的CT 值＞10 HU 时建议行肾上腺增强CT以帮助区分乏脂性腺瘤、嗜铬细胞瘤和恶性肿瘤。肾上腺皮质腺瘤的CT 值可增强到80 ～90 HU，且呈现迅速强化和迅速廓清的特点，10 ～15 min延迟扫描对比剂的廓清率＞50%；而恶性肿瘤的CT 值持续在高位，廓清较慢。嗜铬细胞瘤增强CT 值常＞100 HU，且对比剂廓清延迟（对比剂注射后10 min，对比剂绝对廓清＜50%）。

2.1.2 肾上腺MRI MRI 的组织对比分辨率优于CT，能更清晰地判断肾上腺恶性肿瘤对周围组织的侵犯范围。临床上当CT 扫描无法判断良恶性病变时，可进一步行肾上腺MRI。化学位移MRI（C-S MRI）是基于水和脂质中质子的共振频率不同而建立的技术。多数肾上腺皮质腺瘤为富脂性腺瘤，MRI的T1W1 反相位图像信号较同相位图像信号明显降低，而转移性肿瘤、ACC 则缺乏这种变化。因此，根据同相位和反相位的信号密度（SI）计算SI 指数（同相位SI/反相位SI），腺瘤SI 指数多为正值，而恶性肿瘤多为负值，两者之间无重叠。C-SMRI 是鉴别AI良恶性最准确的MRI检查技术，诊断腺瘤的特异性为100%。此外，MRI 具有无放射暴露及对比剂不含碘的优点，在儿童、妊娠妇女、＜40 岁的患者、碘过敏及甲状腺功能亢进等患者中应优先考虑MRI。

2.1.318F-FDG-PET PET-CT 不推荐作为AI 良恶性鉴别的常规检查方法，在肾上腺CT 和MRI 检查仍无法排除ACC、转移性癌和其他恶性病变时可考虑PET-CT，结合18F-脱氧葡萄糖（18F-FDG）作为示踪剂，诊断肾上腺良恶性病变的敏感性和特异性均可达90%以上。

2.1.4 肾上腺穿刺活检 肾上腺穿刺活检不推荐作为AI 良恶性评估的常规检查方法。当高度怀疑肾上腺转移性癌、淋巴瘤等而上述检查仍无法明确时，可在CT 或B 超引导下肾上腺穿刺活检明确诊断。考虑做肾上腺穿刺活检必须同时满足以下所有条件:（1）肿瘤无自主分泌激素功能，尤其是必须排除嗜铬细胞瘤（以防穿刺诱发高血压危象）；（2）影像学检查不能明确良恶性病变；（3）明确组织学性质对决定治疗方案起关键作用。肾上腺活检存在一定的风险，包括血肿（肾上腺、肾、肝）、气胸及胰腺炎等，此外穿刺存在假阴性和恶性肿瘤扩散的风险，临床选择肾上腺穿刺活检一定要谨慎。

2.2 AI 的激素分泌功能评估 所有AI 除了评估良恶性外，都需要评估激素分泌功能，判断是否存在皮质醇增多症、原发性醛固酮增多症（PA）及嗜铬细胞瘤等。文献报道20%～30%的AI 有激素分泌功能。2.2.1 皮质醇增多症 5%～30%的AI 自主分泌皮质醇，其中仅少部分患者表现为典型的库兴综合征（CS），大部分患者无典型CS的临床表现（亚临床CS）。所有AI 患者都应行过夜1 mg 地塞米松抑制试验（1 mg-DST)以明确是否自主分泌皮质醇。如1mg-DST 后次日上午8 时血清皮质醇浓度＜1.8g/d（l50 nmol/L）可以排除自主分泌皮质醇，≥5.0g/d（l138 nmol/L）可确定存在自主分泌皮质醇，介于1.8 ～5.0g/d（l51 ～138nmol/L）则认为是可疑自主分泌皮质醇，需进一步行2 日法经典小剂量地塞米松抑制试验明确。

皮质醇增多症的病因包括肾上腺皮质腺瘤、腺癌、原发性双侧肾上腺大结节性增生（PBMAH）及原发性色素沉着结节性肾上腺皮质病（PPNAD）等，其中以肾上腺皮质腺瘤最常见。确定为CS/亚临床CS 的患者需进一步检测血促肾上腺皮质激素（ACTH）浓度，以鉴别ACTH 依赖性CS 或ACTH 非依赖性CS。ACTH ＜10 pg/ml（2 pmol/L）考虑AI 导致的CS；确诊为CS 而ACTH ＞20pg/ml，可能为ACTH 依赖性CS合并肾上腺无功能腺瘤或ACTH长期刺激形成肾上腺结节，需进一步检查鉴别。此外，一旦确定AI 自主分泌皮质醇，应进一步评估与皮质醇增多相关的代谢并发症（2 型糖尿病、高血压、高脂血症、肥胖等）、骨质疏松及是否合并冠心病、脑卒中等心血管疾病。

2.2.2 PA AI 中PA 占1.5%～7%。PA 主要特征为醛固酮自主分泌增多而肾素受抑制，临床表现为高血压伴或不伴低血钾，极少数的PA仅表现为低血钾而血压正常。所有AI 患者均需测定血清醛固酮/肾素比值（ARR），如ARR 结果提示PA，则进一步行确诊试验。国内多采用卡托普利试验和/或生理盐水抑制试验确诊PA。多数降压药物会影响ARR 及确诊试验的准确性，在检查前需停用利尿剂4 ～6 周，停用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素II 受体拮抗剂（ARB）、钙离子通道阻滞剂（CCB）和-受体阻滞剂2 ～4 周。如确诊PA 并希望手术的患者，应进一步行双侧肾上腺静脉采血（AVS）以明确单侧或双侧分泌醛固酮。

2.2.3 嗜铬细胞瘤 嗜铬细胞瘤是分泌儿茶酚胺的肾上腺髓质肿瘤，在AI 中的比例为7%～10%。嗜铬细胞瘤可表现为阵发性高血压、持续性高血压或持续性高血压基础上伴阵发性高血压，典型临床表现为高血压伴阵发性头痛、心悸、出汗三联征，但AI中约70%的嗜铬细胞瘤无任何临床表现（称为寂静型嗜铬细胞瘤）。所有AI 患者都应筛查嗜铬细胞瘤，推荐使用液相色谱串联质谱法（LC-MS/MS）测定血或尿甲氧基肾上腺素（MN）和甲氧基去甲肾上腺素（NMN），其诊断嗜铬细胞瘤的敏感性97%～100%，特异性90%。

此外，当怀疑AI 为ACC 时，除了测定皮质醇、醛固酮、MN 和NMN 外，还应测定性激素及其前体激素（如硫酸脱氢表雄酮、雄稀二酮、17 -雌二醇等）。

3 双侧AI 的评估

大约20%的AI 为双侧病变。双侧AI 的病因包括肾上腺转移癌、PBMAH、PPNAD、双侧肾上腺腺瘤、双侧嗜铬细胞瘤、先天性肾上腺皮质增生（CAH）、淋巴瘤及感染性疾病（如结核）等。双侧AI 可以表现为双侧不同性质的病变，因此需对每侧AI 进行良恶性和激素分泌功能评估，评估方法与单侧AI 相同。双侧AI 患者应测定血清17-羟孕酮以排除CAH（主要是21-羟化酶缺乏症）。此外，如影像学提示双侧AI为转移性癌、淋巴瘤、结核及出血等，应测定清晨血ACTH和皮质醇，必要时行ACTH兴奋试验明确是否存在肾上腺皮质功能不全。

4 AI 的手术治疗和手术方式

AI 的治疗需要多学科团队合作，综合考虑病变的良恶性及是否有激素分泌功能，同时结合患者的全身状况和意愿，采取个体化治疗措施。

4.1 AI的手术治疗 大多数AI为良性无功能病变，无需特殊处理，可观察随访。AI 有以下情况之一时建议手术治疗：（1）影像学检查疑似恶性病变（除外淋巴瘤和转移性癌）；（2）单侧肾上腺肿瘤伴激素分泌过多（临床CS、PA、嗜铬细胞瘤）；（3）直径＞4 cm 的无功能腺瘤；（4）随访中发现肿瘤增大超过20%（且最大直径增加至少5 mm）或出现激素分泌过多。

亚临床型CS 是否需要手术治疗仍存争议。目前对单侧AI 伴控制不佳的高血压、糖尿病及骨质疏松等患者建议手术治疗。双侧AI伴CS患者手术需谨慎。

所有嗜铬细胞瘤患者（无论单侧和双侧）和有优势侧醛固酮分泌的PA 患者建议手术治疗。经AVS 判定为双侧分泌醛固酮或醛固酮分泌有优势侧但患者不愿手术的PA 患者，可选择以盐皮质激素受体拮抗剂（首选螺内酯）为基础的药物治疗。对于双侧AI 要明确是否为转移性癌、淋巴瘤和CAH 等，不能盲目手术。

4.2 AI的手术方式 首选腹腔镜肾上腺切除术。近年来有机器人辅助腹腔镜肾上腺切除术的报道，但是否优于传统腹腔镜手术尚未有定论，而且价格昂贵。对于直径＞6 cm 的肿瘤或有局部浸润的恶性肿瘤建议开放性肾上腺切除术。

5 AI 的随访

AI 的随访包括影像学评估和激素分泌功能评估，目前各个指南对随访的建议不一致。既往指南建议对所有未手术的AI（包括初次影像学评估为良性）每6 ～12 个月进行影像学评估，每年进行激素分泌功能评估，持续随访4 年。但近年欧洲内分泌学会（ESE）指南建议，对直径＜4 cm、影像学评估明确为良性的AI不需要频繁的影像学随访；影像学评估不能明确为良性的未手术患者，建议6 ～12 个月复查肾上腺CT 平扫或MRI，如肿瘤增大＞20%（加上肿瘤最大径增加＞5 mm）建议手术治疗。如肿瘤无增大或增大未达上述标准，6 ～12 个月后再次复查影像学检查；初次评估为无功能的AI不建议频繁评估激素分泌功能，除非患者出现激素增多相关的临床表现或激素增多相关的并发症，如高血压、2 型糖尿病及骨质疏松等加重；对AI 伴亚临床CS 患者建议每年评估皮质醇分泌功能和皮质醇增多相关的并发症，根据情况决定是否采取手术治疗。（参考文献略，读者需要可向编辑部索取）