甲状腺激素及其类似物治疗非酒精性脂肪性肝病的研究进展

2022-11-27叶源霆褚金国

现代实用医学 2022年5期

叶源霆，褚金国

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与遗传易感和胰岛素抵抗密切相关的慢性肝脏代谢性疾病。NAFLD 的病因和发病机制仍不完全清楚，尚缺乏正式批准的药物治疗，新药的研究成为了近年来的热点。多项研究表明，甲状腺激素（TH）及其类似物（包括甲状腺激素受体激动剂、双激素类似物和TH代谢物）可预防或改善肝脏脂肪变性，这为NAFLD 的治疗提供了新视角。本文就TH 及其类似物治疗NAFLD 的研究进展综述如下。

1 TH 概述

在哺乳动物中，TH 是调节生长、发育和新陈代谢的重要激素，对碳水化合物、脂质、蛋白质、矿物质代谢有较为明显的影响[1]。甲状腺素（T4）和三碘甲状腺原氨酸（T3）是TH 的主要形式。目前认为TH 主要通过与甲状腺激素受体（TR）结合发挥作用，THRA 和THRB 基因分别编码两种TR 亚型：TR 和TR 。TR在大多数组织中均有表达，但TR 是肝脏表达的主要形式，而TR 在心脏和骨骼中高度表达。

TH的生理作用几乎影响每个器官，但肝脏是TH 最重要的靶点之一。体内TH 水平的失衡可能导致肝脏疾病。研究表明，甲状腺功能减退症与NAFLD患病风险增加显著相关[2]，而在合并有血脂异常的严重或轻度亚临床甲状腺功能减退症患者中，激素替代治疗被证明对NAFLD 有益[3]。此外，T3 和TH 类似物可以改善胆碱-蛋氨酸缺乏饮食引起的啮齿动物的NAFLD[4]。这些发现支持TH 及其类似物在治疗NAFLD 方面的潜在应用，对TH 作用机制的进一步研究是十分必要的。

2 TH调节肝脏脂肪代谢的作用及机制

2.1 TH 与脂肪酸摄取循环中的游离脂肪酸（FFA）是肝脏脂质的主要来源。FFA 通过脂肪酸转运蛋白（FATP）、肝脂肪酸结合蛋白（L-FABP）和脂肪酸转位酶（FAT）等蛋白转运体进入肝细胞[5]。研究表明，FATP 受TR 的调节[6]，TH 正向调节肝脏FAT 和脂肪酸结合蛋白（FABP）的表达[7]，导致FFA 流入肝细胞。

2.2 TH 与脂肪生成在肝脏中，合成三酰甘油所需的FFA 有2 个来源，即血液循环中的FFA 和肝内脂肪酸从头合成（DNL）。DNL 是肝脏内的基本生物合成途径，是通过糖酵解和碳水化合物代谢提供的乙酰辅酶A合成脂肪酸的过程，受激素和营养状况的严格调控。DNL 在NAFLD 中异常增加并促进其疾病进展。TH 促进参与DNL 的酶的转录和表达，如乙酰辅酶A 羧化酶（ACC）、脂肪酸合成酶（FASN）、甲状腺激素应答Spot14（THRSP）和苹果酸酶（ME）均受到TH的直接调控。此外，TH 还可以通过影响固醇调节元件结合蛋白1C（SREBP1C）、肝X受体（LXR）、碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP）和过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR ）等转录因子的表达和活性，间接参与肝脏脂肪生成的调控。

2.3 TH与脂肪分解代谢 TH刺激脂肪生成的同时通过增强肝脏脂肪酶的活性、脂噬和线粒体脂肪酸氧化过程来加速脂肪分解代谢，以减少肝内三酰甘油的积聚。TH 对肝内脂肪的分解代谢作用主要是通过动员储存的三酰甘油及随后的脂肪酸氧化来实现的。肝细胞内三酰甘油的水解由胞质中的脂肪酶介导。肝脏中两种主要的脂肪酶是肝脂酶和脂肪三酰甘油脂肪酶（ATGL）。肝脂酶的表达和活性对TH 水平十分敏感。在动物和人类中，甲状腺功能减退与肝脂酶活性下降有关，这种下降可以通过TH 替代疗法来恢复[8]。2015 年的一项研究表明，TH增加了ATGL在脂滴中的募集，以促进脂解[9]。此外，TH 还能刺激肝脏的脂噬作用，这种特殊类型的自噬涉及储存在脂肪小滴中的三酰甘油被自噬小体吞噬，随后自噬小体与溶酶体融合将三酰甘油输送到溶酶体降解并水解成FFA，TH 以TR 依赖的方式增加肝细胞中脂质自噬小体和溶酶体的数量，促进脂肪分解代谢。研究表明，TH 促进脂噬的增强可能是从脂肪小滴迅速动员脂肪酸的主要机制，而TH 对脂肪酶的作用是相对缓慢的过程[10]。

线粒体是脂肪酸氧化代谢的主要部位，也是肝脏TH 作用的经典靶点[11]。TH通过核内基因组和线粒体基因组发出的信号调节肝细胞线粒体的生物发生和功能。

3 TH 及其类似物治疗NAFLD

TH在改善肝脏脂肪变性方面的潜在药理作用引起了研究者的极大兴趣，但心脏和骨骼方面的不良影响限制了其在NAFLD 中的应用。在过去几十年里，人们开发研究了多种TH 类似物，这些类似物能够突出TH 的治疗作用并减轻不良反应。

3.1 GC-1 1998 年，Chiellini 等[12]合成了一种名为GC-1（Sobetirome）的化合物，它是第一代TR 选择性激动剂，GC-1 对TR 1 的亲和性与T3 相当，而对TR 1 的亲和性比T3 低10 倍。GC-1在肝脏中优先积累，从而增强了肝脏靶向作用[13]。在胆碱-蛋氨酸缺乏饮食诱导的NAFLD 啮齿动物模型中，GC-1 能减轻肝脏重量，预防和逆转肝脂肪变性，同时能减少肝脂质过氧化，降低血清中的丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平，减轻肝损伤，而对心率则无明显影响[4]。进一步的研究表明，GC-1有引起高血糖和胰岛素抵抗的风险，因此它还没有被用于治疗NAFLD[14]。

3.2 KB2115 KB2115（Eprotirome）是另一种TR 选择性激动剂，优先被肝脏摄取。在高脂饮食喂养的雄性Sprague-Dawley 大鼠中，KB2115 有效阻止了肝脏脂肪变性的发展。与GC-1 不同的是KB2115 治疗不引起空腹高血糖，虽然其仍会导致空腹高胰岛素血症，提示可能存在胰岛素抵抗[14]。此外，KB2115 可以显著降低ob/ob 小鼠的肝脏三酰甘油水平并改善脂肪变性[15]。尽管KB2115 在啮齿动物模型中显示出良好的治疗效果，但是有研究发现KB2115 的长期使用会导致狗的软骨破坏，一项III期临床试验因此提前结束。该试验还表明KB2115 会导致剂量依赖的肝脏损伤[16]。这些发现提示TH 类似物可能存在未知的不良反应，在进行临床试验前，研究者需对其进行更加严格的临床前测试。

3.3 MB07811 MB07811（VK2809）是一种肝脏特异性TR 激动剂前药，经过肝脏代谢后在肝内转化为活性形式MB07344。有研究在Zucker 糖尿病肥胖（ZDF）大鼠、ob/ob小鼠及饮食诱导肥胖（DIO）小鼠等NAFLD 实验模型中证实MB07811 能显著降低肝脏脂肪变性、血浆FFA 和三酰甘油。此外，MB07811治疗后未见肝纤维化或其他组织学损伤证据，未见转氨酶升高和心脏重量增加等不良反应。MB07811 的抗肝脂肪变性作用与肝脏线粒体脂肪酸氧化增加有关[17]。在一项 IIa 期临床试验（NCT02927184）中，NAFLD 患者口服不同剂量MB07811 治疗12 周后，肝脏脂肪含量均显著降低，并且未观察到明显不良反应。目前MB07811 正在进行IIb 期临床试验（NCT04173065）。

3.4 MGL-3196 MGL-3196（Resmetirom）是一种较新的肝脏靶向TR 激动剂。在功能测试中，MGL-3196 对TR的选择性是TR 的28 倍。在多种动物模型中，MGL-3196 处理能降低肝脏内三酰甘油含量，而对甲状腺内分泌轴、心脏、骨密度不产生影响[18]。一项为期36周、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期临床研究表明，与安慰剂相比，MGL-3196 在降低肝脏脂肪含量、肝酶、致动脉粥样硬化脂质、脂蛋白（a）、肝脏炎症、纤维化标志物以及改善非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者肝活检结果方面差异均具有统计学意义，并且表现出良好的耐受性[19]。这些发现为III 期临床试验（NCT03900429）提供了依据，该试验已在NASH和F2～3期纤维化患者中启动。

3.5 胰高血糖素/T3 2016 年，有研究报告了一种由胰高血糖素和T3 化学杂交形成的化合物，它能发挥每个成分的关键有益代谢作用，同时最大程度减轻每种激素的不利影响。在胆碱缺乏的高脂饮食诱导的NASH 小鼠模型中，胰高血糖素/T3 治疗可以降低血清ALT，改善肝损伤，减少肝脏脂肪变性，改善血糖、血脂异常，减轻体质量，而没有心血管或骨骼毒性[20]。尽管胰高血糖素/T3化合物显示出良好的代谢益处，但进入临床前还需要进行充分的研究。

3.6 3，5-二碘甲状腺原氨酸（T2）近年来，TH 的内源性代谢产物T2 作为潜在的NAFLD 治疗药物受到关注。在喂食HFD的大鼠模型中证实外源性T2 可降低肝脏三酰甘油水平，强烈诱导自噬和肝内酰基肉碱，同时阻止鞘脂/神经酰胺的产生，其中神经酰胺是NASH 致病的重要因素。值得注意的是，虽然T2 和T3 都降低了肝脏脂肪含量，但只有T2能够挽救HFD对AKT和MAPK/ERK信号通路的损害，这提示T2 和T3 存在不同的作用机制[21]。进一步的研究认为T2 增加脂肪酸氧化的同时抑制脂肪生成，而T3增加脂肪酸氧化的同时刺激脂肪生成[22]。

3.7 3-碘甲状腺原胺（T1AM） T1AM是另一个值得关注的TH 代谢物，与T3及其他类似物不同，T1AM 不与TR 结合，因此没有典型的心脏、骨骼不良反应。T1AM 的主要作用由TAAR1 介导，TAAR1 是一种G蛋白偶联受体，在许多组织中均有表达。HepG2 细胞的体外实验表明，T1AM能加强脂解能力，减少脂质积累[23]。长期应用T1AM 会诱导大鼠肝细胞和脂肪细胞的基因差异表达，导致脂解增强[24]。由于T1AM 能在不改变摄食量的情况下显著减轻体质量，T1AM 或其类似物有望成为治疗NAF LD 合并肥胖症患者的新型治疗药物[25]。