胆总管结石伴急性胆管炎患者抗感染治疗的药学监护*

徐璐，蒋亚萍，赵向东，邹圣强，于绍帅

[1.镇江市第三人民医院(江苏大学附属镇江市第三人民医院)药剂科，镇江 212000；2.镇江市第一人民医院药剂科，镇江 212000]

胆总管结石是临床上常见的消化系统疾病，常伴发胆道感染如急性胆管炎等。笔者对1例胆总管结石伴发急性胆管炎患者的抗感染用药进行跟踪干预，以促进抗感染治疗合理性和有效性。

1 病例资料

患者，男，78岁。因右上腹疼痛伴发热2 d 于2021年3月8日入院。患者20年前行胆囊切除术，1年前因胆总管结石伴急性胆管炎，行内镜逆行性胰胆管造影手术(endoscopic etrograde cholangiopancreato-graphy，ERCP)。患者2 d 前无明显诱因突发右上腹持续性绞痛，伴大汗，无恶心呕吐，无反酸、嗳气，后自行好转，未予重视。2021年3月7日夜间再次出现疼痛伴畏寒、发热，体温最高达38.6 ℃，能自行缓解。3月8日至镇江市第一人民医院消化科住院治疗。入院后体检，体温：38.6 ℃，脉搏：78次·min-1，呼吸：18次·min-1，血压：117/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神志清楚，精神一般。巩膜有黄染。双肺叩诊呈清音，呼吸音正常，未闻及啰音。心律齐，无杂音。腹部外形正常，腹壁柔软，无压痛，无反跳痛，无腹部包块。仍有右上腹持续性绞痛，依据数字评分法(numeric rating scale，NRS)，疼痛评分为4。肝脾未触及，Murphy征阴性。肝浊音界正常，无移动性浊音，无肾区叩痛。肠鸣音正常，无血管杂音。患者现食欲睡眠尚可，大小便正常，近期体质量无明显变化。

入院后C-反应蛋白120.04 mg·L-1，白细胞13.7×109·L-1，中性粒细胞计数11.4×109·L-1，中性粒细胞比例0.83，单核细胞计数1.4×109·L-1。总胆红素83.90 μmol·L-1，间接胆红素53.40 μmol·L-1，直接胆红素30.50 μmol·L-1，其余正常。凝血常规：无异常。全腹CT平扫：结合病史(胆囊切除手术后)，胆囊窝团状致密影，残余胆囊颈管结石，胆总管稍增宽及下段结石，肝内胆管及肝门部胆管少许积气。当日用药前已送血培养。

入院诊断：①胆总管结石伴急性胆管炎；②胆囊切除术后状态。初始用药：0.9%氯化钠注射液100 mL+注射用头孢曲松钠2 g 静脉滴注，qd；10%葡萄糖注射液500 mL+10%氯化钾注射液1.5 g 静脉滴注，qd；乳酸钠林格注射液500 mL 静脉滴注，qd。

考虑肝外胆道梗阻，住院第2天在局部麻醉下行ERCP术。术中诊断：胆总管多发结石。内镜下用取石网篮取出多枚结石。术后放置鼻胆管引流通畅，引流黄色胆汁，行胆汁培养。术后予禁食禁水、抑酶、补液对症处理，其余用药同前。患者住院第3天发热，最高体温38.4 ℃。C-反应蛋白111.99 mg·L-1，白细胞12×109·L-1，中性粒细胞比例0.80，降钙素原正常。第4天仍发热，最高38.4 ℃。血培养结果提示：屎肠球菌(D群)。药敏试验结果提示对青霉素G、氨苄西林、庆大霉素、链霉素高水平耐药，对环丙沙星、左氧氟沙星、利奈唑胺、万古霉素、四环素、替加环素敏感。医嘱改用乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液100 mL，静脉滴注，qd。第5天胆汁培养结果示：解鸟氨酸拉乌尔菌。药敏结果提示对氨苄西林、头孢唑林耐药，对氨苄西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、头孢替坦、头孢他啶、头孢曲松、头孢吡肟、氨曲南、亚胺培南、阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素、环丙沙星、左氧氟沙星、复方磺胺甲唑敏感。第6天体温最高38.5 ℃，C-反应蛋白70.98 mg·L-1，白细胞10.6×109·L-1，中性粒细胞比例0.80。查降钙素原无异常。换用0.9%氯化钠注射液100 mL+注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠4.5 g，静脉滴注，q8h。第8天体温37.0 ℃。第9天体温36.8 ℃，C-反应蛋白52.36 mg·L-1，中性粒细胞比例0.78。第12天体温已连续5 d 正常，C-反应蛋白18.93 mg·L-1，复查CT示胆囊窝团状致密影，肝内胆管及肝门部胆管少许积气。第14天再查血常规无明显异常。当天出院。

2 抗感染治疗干预

2.1初始抗感染方案分析 患者入院诊断胆总管结石伴急性胆管炎。患者78岁，入院查白细胞13.7×109·L-1，对照《急性胆道感染东京指南(2018)》急性胆管炎严重程度分级，评估为Ⅱ级(中度)急性胆管炎[1]。2014—2019年全国胆汁细菌耐药监测结果[2]显示，中国胆道感染病原菌以革兰阴性菌为主，主要考虑肠杆菌。头孢曲松为第3代头孢菌素，对大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌等肠杆菌科细菌有良好的抗菌作用。用药方案：0.9%氯化钠注射液100 mL+注射用头孢曲松钠2 g，属初始经验性用药，用药合理；患者住院当日行ERCP术，根据《中国ERCP指南(2018版)》，术前无需预防性使用抗菌药，考虑患者急性胆管炎，且发热、血常规白细胞及中性粒细胞较高，术后继续使用头孢曲松抗感染治疗；建议可在行ERCP术后送胆汁培养。临床医师采纳建议。

2.2结合微生物送检结果 优化抗感染方案。入院第3天患者体温38.2 ℃，C-反应蛋白111.99 mg·L-1，白细胞12×109·L-1，中性粒细胞比例0.80，提示抗感染治疗欠佳。第4天血培养结果提示：屎肠球菌(D群)。屎肠球菌为革兰阳性球菌，肠球菌属，是人及其他哺乳动物肠道内的正常寄居菌，但在一定条件下可引发感染。肠球菌是仅次于葡萄球菌的重要医院内感染致病菌，可引起泌尿道感染、腹腔感染、盆腔炎和心内膜炎，严重时可导致脓毒血症，病死率21.0%～27.5%，肠球菌所致败血症在该菌属感染中居第3位。因肠球菌属极易形成耐药性[3]，故在抗菌药物选择上需慎重。

笔者推测血培养中检到屎肠球菌的可能原因：①患者年龄较大，入院前已出现腹痛伴发热症状，入院即查血常规白细胞及中性粒细胞偏高，机体免疫力处于低下状态，导致内环境失衡，屎肠球菌离开正常寄居部位进入血液或其他组织器官，造成机会性感染；②患者入院第2天行ERCP术，属医院内侵袭性操作，使得该菌侵入血液，引发败血症。

根据药敏结果，临床医师欲改用左氧氟沙星抗感染。笔者认为：①入院初期经验性使用的头孢曲松对肠球菌属天然耐药[3]，需更换抗感染方案。②《胆道外科抗菌药物规范化应用专家共识(2019版)》Ⅱ级急性胆道感染可给予第2代、第3代头孢菌素并联合硝基咪唑类，或直接选择头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦；《急性胆道系统感染的诊断和治疗指南(2011版)》推荐中度急性胆管炎首选含β内酰胺酶抑制药的复合制剂、第3代和第4代头孢菌素、单环类药物，不推荐使用喹诺酮类药物。③左氧氟沙星属喹诺酮类，对肠球菌有一定作用且药敏结果提示敏感；但不良反应多，在近年国家药品不良反应监测中喹诺酮类不良反应报告总数和严重不良反应总数均居前三位[4-5]；患者高龄，自身免疫力较差，而该药耐药率较高，一项国家单中心结果分析显示屎肠球菌对左氧氟沙星的耐药率高达77.6%[6]，2014—2019年全国细菌耐药监测网监测血培养分离的屎肠球菌对左氧氟沙星的耐药率每年均为约80%[7]；不建议使用该药。④结合血培养结果，可考虑选用除头孢菌素外的β-内酰胺酶抑制药或复合制剂。但医师未采纳用药建议，停用头孢曲松，改用乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液100 mL 静脉滴注，qd。

第5天胆汁培养结果示解鸟氨酸拉乌尔菌。解鸟氨酸拉乌尔菌为革兰阴性杆菌，原为克雷伯菌属，后被重新归类为拉乌尔菌属。其对抗菌药物敏感性与克雷伯菌属相同。文献资料[8-10]显示拉乌尔菌属对氨苄西林、羧苄西林天然耐药，对碳青霉烯类、β-内酰胺酶抑制药复合制剂敏感与药敏结果一致。

第6天患者体温最高达38.5 ℃，C-反应蛋白70.98 mg·L-1，白细胞10.6×109·L-1，中性粒细胞比例0.80。临床当日组织会诊讨论抗感染方案。笔者认为：①已使用左氧氟沙星3 d，体温仍高，C-反应蛋白未见明显下降，白细胞、中性粒细胞又见升高，表明抗感染方案疗效欠佳；血培养和胆汁培养检出不同病原菌，考虑病菌入血引发败血症，极易引起急性器官功能障碍甚至死亡，因此以血培养提示的病原菌为重要治疗目标，又需兼顾胆汁培养结果；②患者为中度急性胆管炎，多个指南[1，11-12]均建议使用β内酰胺酶抑制剂复合制剂；③参照克雷伯菌属抗菌药物敏感性，及药敏结果，可选用β内酰胺酶抑制剂复合制剂，如哌拉西林/他唑巴坦具有较高的高胆汁穿透率，可保证药物在胆汁中达到足够浓度[13]；④患者肝肾功能无明显异常，建议哌拉西林/他唑巴坦4.5 g，静脉滴注，q8h，用药期间密切监测肝肾功能。医生会诊采纳该建议。使用该方案2 d 后体温恢复正常，7 d 后查血常规正常，期间肝肾功能及凝血指标等无明显异常。

3 结束语

对于胆道感染疾病，初始抗感染方案多为结合指南、患者病情、炎症指标等的经验性用药。相关指南[11-12]强烈建议使用抗菌药之前送血培养和胆汁培养，鉴于两者的病原学结果一致性概率不高[14]，当血培养和感染部位培养的病原菌种类不同时，需要扩宽思路，做以下考虑和评估：①既要考虑血培养结果，又要兼顾感染部位培养结果，最佳抗感染方案为选用可同时对这2种病原菌有较强抗菌活性的药物。②药敏试验结果虽然参考价值较高，但由于时间限制、药敏试验不全等问题，建议以药敏试验结果为基础参考，不过度依赖。③所选药物抗感染疗效欠佳时，应根据结合患者病情、实验室指标、药敏结果、相关指南、耐药性数据以及临床用药经验等综合筛选，规避高风险以及高耐药率类药物。