真实世界研究在儿童药品评价及决策应用中的机遇与挑战*

曹旺，尉耘翠，赵立波，贾露露，王晓玲

(国家儿童医学中心首都医科大学附属北京儿童医院1.药学部；2.临床研究中心，北京 100045)

药物评价是指系统、全面地收集药物在临床研究和使用中与安全性、有效性、经济性、适宜性等方面相关的证据，对药物进行多维度的评价工作，可以帮助促进临床合理用药、有效控制医药费用[1]。随着真实世界证据的重要性被广泛认知，世界各国均制订多项文件支持和指导真实世界证据在药品研发、审评、使用、评价等流程的应用。基于真实世界数据(real-world data，RWD)的药品评价研究及证据可以真实反映在疾病人群中药物治疗有效，从而改善医疗质量和人群健康[2]。我国有0～14岁儿童约2.35亿人[3]，用药存在诸多问题，在临床用药决策中参考真实世界药品评价证据可以指导临床合理用药，保障儿童用药安全有效，从而进一步提升我国儿童健康水平[4]。从目前的研究进展来看，如何更好地开展真实世界药品评价工作，如何更好地将真实世界研究结果应用到临床合理用药决策依旧是一大难点。本文主要针对当前儿童用药存在问题，从真实世界研究角度着手，分析真实世界药品评价在儿童用药决策中应用的机遇与挑战，以期为中国儿童临床合理用药决策提供参考。

1 儿童用药现状与存在问题

我国儿童数量庞大，统计数据显示，2019年我国0～14岁儿童人口数约占总人口数的16.78%[3]；儿科门急诊诊疗量逐年增长，2019年我国医疗卫生机构儿科门急诊人次数为5.43亿人次，占总门急诊人次数的8.99%[5]。与成人比较，儿童用药存在一定特殊性。儿童的疾病谱与成人不完全相同，即使是共患疾病，也会因为儿童的器官尚未发育成熟而导致药效学和药动学规律与成人不完全一致[6]，因此直接沿用成人数据不能保障儿童用药的安全性和有效性。

当前，各国对儿童药品的研发、生产、使用、监管越发重视，但是从全球范围来看，儿童用药的可及性及规范性远不及成人用药[7]。我国先后制订多项文件鼓励儿童用药研发和生产、保障和规范儿童用药，但我国儿童用药依然存在着如超说明书用药、适宜规格和剂型不足、新特药研发慢等问题。由于儿童人群特殊性，考虑到伦理学等方面的因素，药物上市前的临床研究较少纳入儿童人群[8]，导致药品说明书中儿童用药信息缺乏和临床超说明书用药现象严重，因此有必要在药品上市后开展真实世界药品评价，补充药物的疗效证据[9]。

2 真实世界证据在卫生决策中的作用

RWD是传统的随机临床试验之外的其他途径获得的药物使用及其潜在风险收益的数据[10]，其来源可以包括医院信息系统、电子医疗记录、医疗保险数据、登记研究数据库、公共卫生监测数据、患者使用端数据上报等[11]。基于RWD的汇总和分析可以产生真实世界证据，这些证据可以更加真实地反映在疾病人群中，尤其是儿童人群中的治疗效果，帮助补充药品的安全性和有效性证据[10]。

近年来，RWD和真实世界证据在医疗卫生决策中的重要作用受到广泛重视，被广泛应用于包括新药研发、药品和卫生技术评价与监管、医保报销目录及基药目录制定、疾病管理、药品说明书修改等领域[12]，涵盖上市前临床研发以及上市后综合评价等多个环节。

2.1利用真实世界证据辅助临床试验设计 与随机对照试验比较，真实世界研究的纳入标准和排除标准通常更符合临床实际，可以提高研究结果的普遍性。基于真实世界数据开展观察性研究，可以为临床试验提供假设依据，包括目标人群、纳入标准和排除标准、样本量估计的参数、非劣效界值的确定等。

2.2利用真实世界证据批准孤儿药上市与报销 罕见病治疗药物少，很难按照常规的药品上市前临床试验要求开展临床试验[13-14]，在病例数、对照措施选择等方面均存在难点。《真实世界证据支持药物研发的基本考虑(征求意见稿)》指出，罕见病治疗药物的临床试验可以自然疾病队列形成的RWD及相应真实世界证据作为外部对照[15]。孤儿药的价格一般比较昂贵，在考虑医保准入决策时，包括英国、法国、荷兰等国家均将真实世界证据考虑在卫生技术评估报告中。

2.3利用真实世界证据拓展药品适应证 在儿童用药领域，由于儿童药品的缺乏，超说明书用药是十分普遍的问题。美国《21世纪治愈法案》规定真实世界证据可以作为扩大适应证的证据[12]，我国《真实世界证据支持儿童药物研发与审评的技术指导原则(征求意见稿)》指出真实世界证据可以为儿童人群的临床合理用药提供支持[16]。例如，布洛芬注射液通过开展低龄患儿剂量合理性的真实世界研究，补充在中国儿童人群中的临床证据，获批用于6个月及以上儿科患者的解热和镇痛治疗；丙酸氟替卡松吸入气雾剂通过开展1～4岁儿童用药安全性监测的真实世界研究获得安全性证据，获批拓展中国哮喘儿童人群范围至≥1岁儿童。

2.4利用真实世界证据开展药品综合评价 《药品临床综合评价管理指南(试行)》指出，药品临床综合评价应充分利用可靠、适宜的RWD，经过恰当、充分、准确地分析后，形成与药品临床应用安全性、有效性、经济性、适宜性等相关的证据。安全性是药品临床综合评价的核心维度，是对药品质量及上市前后出现的或可能出现的用药风险进行科学评估的认识；有效性是药品临床综合评价的核心内容，是药品使用后对患者疾病状况的改善程度进行科学评估的结论；经济性评价是采取卫生经济学或药物经济学的基本方法，促进药品资源优化配置，使药物治疗达到最好价值效应；适宜性是衡量药品临床使用情况的重要维度，尤其是儿童群体对用药有更高的需求。

3 真实世界药物评价在儿童用药决策中应用的机遇

3.1国家多项政策支持和推动开展儿童用药临床综合评价 2014年国家颁布《关于保障儿童用药的若干意见》，提出要“开展临床使用综合评价”，2016年《“十三五”深化医药卫生体制改革规划》强调要“建立儿童用药临床综合评价机制”，2019年《国家卫生健康委关于开展药品使用监测和临床综合评价工作的通知》指出要“充分认识药品使用监测和临床综合评价的重要性，加强药品临床综合评价组织管理、科学开展药品临床综合评价、建立评价结果应用关联机制”。当前，我国正在有序推进药品上市后的临床综合评价工作，其中儿童用药的临床综合评价工作是国家试点评估计划之一。

3.2儿童用药综合评价有序开展依赖真实世界证据 开展儿童用药综合评价工作，可以从多维度更全面地判断药品的价值，促进临床用药的合理性，实现“价值医疗”。与成人用药的综合评价工作比较，儿童用药综合评价工作更依赖真实世界证据。一方面，由于儿童人群的特殊性，导致上市前临床试验较少，因此造成相关文献证据匮乏；另一方面，基于随机对照试验证据获批上市的儿童药物，通常由于病例数较少、研究时间较短、试验对象入组条件严格、干预标准化等原因[13-14]，在安全性、有效性、经济性、适宜性等方面的证据不足，因此需要开展真实世界研究，利用真实世界证据进行补充，对药品在自然人群中的有效性、安全性、经济学效益、适宜性等方面进行更全面的评估，根据真实世界证据为药品的使用决策、基本用药目录的制定、医保报销目录的调入调出等提供参考依据。

3.3真实世界研究技术指导原则提供政策保障和技术指导 2016年12月7日美国国会批准通过《21世纪治愈法案》，明确规定真实世界证据用于支持已上市药品的新适应证批准以及上市后研究[17]；2017年8月18日，人用药品技术要求国际协调理事会《用于儿科人群的医学产品的临床研究补充文件(E11(R1))》提出利用真实世界证据支持儿童药物研发。自2019年起，我国国家药品监督管理局药品审评中心陆续发布《真实世界证据支持药物研发的基本考虑(征求意见稿)》《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则(征求意见稿)》《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则(试行)》《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则(征求意见稿)》《真实世界证据支持儿童药物研发与审评的技术指导原则(试行)》，从监管层面构建真实世界证据使用框架体系，为利用好真实世界证据提供政策保障和技术指导。

4 利用真实世界药物评价证据存在的问题与挑战

4.1真实世界证据来源与数据质量需要进一步规范 与随机临床对照试验比较，真实世界数据在记录、采集、存储等流程缺乏系统、规范、严格的标准，可能会造成数据记录遗漏或重复、数据采集不完整、关键变量缺乏等问题，会影响后续的数据处理和证据应用，进而对用药评价的结果造成影响。此外，由于数据来源的多样性，真实世界证据存在标准不一致的问题，结构化、非结构化、半结构化的数据整合和交换存在困难，造成数据碎片化和信息孤岛现象[13-14]，增加数据处理难度。

从目前的医疗信息数据量看，与成人医疗数据比较，儿童单机构医疗数据样本量有限，需要探索多家医疗机构的多中心合作模式。而各家医疗机构的数据信息化、标准化程度不同，在开展真实世界研究时，更需要建立统一的数据标准和数据质量规范，提高真实世界证据的可靠性。

4.2真实世界证据应用的技术和方法学需要进一步提高 真实世界研究具有一定的政策性和探索性，在临床实践过程中面临着诸多挑战，例如如何规范设计研究方案，如何规范实施研究，如何对研究结果进行分析，如何保障研究的真实性、科学性、合规性等。

当前我国真实世界数据与研究联盟(ChinaREAL)在基于RWD评价治疗结局的观察性研究设计方面已经发布了相关的指南与共识，介绍了真实世界研究的适用场景与类型、研究对象的选择、暴露因素和暴露分组的定义、随访起始时间及结局评价指标的定义以及统计分析计划等研究关键要素，也针对研究存在的潜在偏倚进行介绍并提出了控制措施。但是，在实际开展真实世界药物评价时，需要根据开展评价的目的，对评价维度和评价结局指标方面有所侧重。此外，还需要考虑到不同人群的特殊性，在儿童用药的真实世界证据方面，要关注药品在儿童人群中的药代药动学，也要考虑到用药时间对于儿童生长发育的影响等。

当前，利用真实世界证据开展药物评价工作是热门话题，旨在更好地配置有限的医疗资源，提高我国卫生资源利用率。儿童人群的特殊性导致的儿童临床用药切实存在的难点亟需解决，需要以临床需求为导向，开展科学规范的真实世界研究，并加强对合理有效的RWD的规范化应用，从而进一步推进真实世界药物评价证据指导儿童临床合理用药。