卡瑞利珠单抗联合安罗替尼致皮肤不良反应1例

刘志坚，刘海燕

[1.山东第一医科大学(山东省医学科学院)临床医学院，泰安 271000；2.山东第一医科大学第二附属医院肿瘤科，泰安 271000]

免疫治疗是恶性肿瘤治疗的重要突破，随着免疫治疗的广泛应用，其不良反应发生率也随之升高。皮肤不良反应是程序性死亡受体-1(programmed cell death-1，PD-1)/程序性死亡蛋白配体-1(programmed death-ligand-1，PD-L1)抑制药常见不良反应之一，常见不良反应有斑丘疹、瘙痒等。卡瑞利珠单抗是一种国产原研PD-1抑制药，其皮肤毛细血管增生症发生率较高，扁平苔藓样药疹罕见。我科诊治1例在应用卡瑞利珠单抗联合安罗替尼治疗食管癌中同时诱发扁平苔藓样药疹合并斑丘疹患者，报道如下。

1 病例介绍

患者，男，60岁。主因“发现右侧颈部淋巴结肿大10余天，声音嘶哑1 d ”于2019年9月14日就诊于山东第一医科大学第二附属医院肿瘤科，入院后完善相关检查，胃镜活检病理示：食管鳞状细胞癌，免疫组织化学检测提示：PD-L1表达约40%，诊断：食管鳞癌并淋巴结多发转移，双肺多发转移(cTxNxM1 IVB期)。于2019年9月22日开始行6周期DP(多西他赛、奈达铂)方案化学治疗(化疗)，后因复查CT示食管病灶较前进展，于2020年2月17日更换方案为卡瑞利珠单抗(恒瑞医药股份有限公司，批号：202002075F，规格：每支200 mg)单药(200 mg，3周1次)治疗。治疗5周期后，患者因右颈部淋巴结较前明显增大，考虑病情进展，于2020年6月26日开始行安罗替尼(正大天晴医药有限公司，批号：200516180，规格：每粒8 mg)联合卡瑞利珠单抗治疗。2020年12月25日患者返院行第9周期安罗替尼联合卡瑞利珠单抗治疗时，诉近2周四肢及躯干出现“红疹”，伴剧烈瘙痒，夜间难以入眠，自行应用糖皮质激素类药物治疗，效果差。近期未服用其他药物。体检：患者神志清晰，精神良好。颈部可触及淋巴结5 cm×4 cm，质韧。四肢皮肤可见散在紫红色丘疹，部分融合，边界清晰，手部为重，躯干、头部可见红色散在小片状斑疹、丘疹，胸腹部为重，全身皮疹覆盖面积约50%。其余心肺等体格检查未见明显异常。右上肢皮肤病理检查提示：扁平苔藓。经我院肿瘤科、皮肤科、病理科、药剂科多学科会诊(multi-disciplinary treatment，MDT)讨论，患者目前诊断：食管鳞癌并淋巴结多发转移、双肺多发转移(cTxNxM1 IVB期)；苔藓样药疹；斑丘疹；结合患者体格检查及临床表现，根据CTCAE4.0分级标准，患者目前皮肤毒性分级为G3，予以卤米松软膏、炉甘石洗剂外用，甲泼尼龙琥珀酸钠、复方甘草酸苷静脉滴注，氯苯那敏口服等治疗，并停用卡瑞利珠单抗及安罗替尼抗肿瘤治疗。治疗1周后，患者躯干及头部斑丘疹明显消退，四肢扁平苔藓较前好转，瘙痒明显减轻。

2 讨论

本例患者在应用卡瑞利珠单抗联合安罗替尼治疗后出现四肢及躯干、头部扁平苔藓样药疹、斑丘疹，结合用药及皮肤不良反应发生时间顺序，考虑该患者发生皮肤不良反应很可能与卡瑞利珠单抗联合安罗替尼抗肿瘤治疗相关。皮肤不良反应是常见的免疫不良反应(immune-related adverse events，irAEs)[1]，有斑丘疹、瘙痒、银屑病、皮肤毛细血管增生症等[2]，扁平苔藓样药疹罕见。在PD-1抑制药中，国外有帕博利珠单抗(pembrolizumab)治疗口腔鳞状细胞癌[3]及纳武利尤单抗(nivolumab)治疗胶质母细胞瘤[4]引发扁平苔藓样药疹的案例报道，并认为其机制可能为特发性T细胞介导皮肤反应[4]，国内鲜有相关报道。本例所应用PD-1抑制药为国产原研药物卡瑞利珠单抗，为重组人源化单克隆抗体，目前已批准用于食管癌、肺癌、肝癌等癌种的治疗，其皮肤不良反应主要为皮肤毛细血管增生症[5]，笔者未查阅到国内外文献关于卡瑞利珠单抗引发扁平苔藓样药疹报道，且本例患者同时合并斑丘疹，临床较为罕见。

本例患者应用卡瑞利珠单抗联合安罗替尼治疗。安罗替尼是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可作用于血管内皮生长因子受体等多个靶点，有抑制肿瘤血管生成作用，已批准用于食管癌、肺癌等癌种的治疗[6]。安罗替尼最常见不良反应为高血压、手足皮肤反应、出血、乏力等[7]。相关共识指出[8]，手足皮肤反应多在安罗替尼给药2周后出现，表现为手足皮肤肿胀、剥落、水泡及红斑等，常伴有疼痛，本例患者可排除手足皮肤反应。结合患者临床表现及相关文献报道，其皮肤不良反应考虑为卡瑞利珠单抗引起。

HENRY等[9]将应用伊匹木单抗(ipilimumab)治疗的黑色素瘤患者根据有无皮肤不良反应分为皮肤型及非皮肤型两组，结果发现，皮肤型不良反应组预后优于非皮肤型组，而皮肤型不良反应组中，发生白癜风、皮疹和瘙痒等皮肤不良反应患者预后有差异，其中白癜风组预后最佳。接受PD-1单抗治疗3个月以后发生皮肤不良反应的患者，得到了更佳的生存获益。该患者在接受免疫治疗10个月后出现皮肤不良反应，有望取得较好的免疫治疗预后。

免疫检查点抑制药(immune checkpoint inhibitors，ICIs)毒性管理指南[10]采用CTCAE4.0评价标准，根据皮疹面积、症状将皮疹分为G1、G2、G3三级，分别对应轻、中、重度毒性，本例患者分级为G3级。关于皮肤毒性临床处理，指南指出，G3级皮肤毒性需停止ICIs治疗，并请皮肤科会诊、完善皮肤组织活检；应联合抗组胺药物与糖皮质激素类药物治疗，同时予以皮肤科相关对症治疗。结合指南，本例患者在完善MDT、皮肤组织活检基础上，给予糖皮质激素类药物、抗组胺药物及相关对症治疗，症状较前明显好转，治疗方案有效。

该病例提示，应用ICIs有同时发生2种甚至多种皮肤不良反应的可能，如做到早期识别、积极处理，其危险性相对较低，用药较为安全。目前ICIs及靶向药物临床应用广泛，但其皮肤不良反应相关报道较少，机制尚不明确。临床诊治此类皮肤不良反应时，应重视MDT诊疗模式，及早与皮肤科、病理科等相关科室沟通合作，明确停药指征，确定诊疗方案，以保障患者用药安全有效。