培门冬酶致重症急性胰腺炎1例

徐阳，肖莹

(华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部，武汉 430030)

1 病例介绍

患者，男，23岁。2020年12月12日因确诊“结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型，Ⅳ期，淋巴瘤国际预后评分4分，复治” 入本院血液内科就诊。入院体检：体温36.3 ℃，呼吸 20次·min-1，脉搏 113次·min-1，血压133/86 mmHg(1 mmHg =0.133 kPa)；患者神志清，发育正常，体型肥胖，自主体位，体检合作。右眼视力下降，左眼上睑下垂，浅表淋巴结未触及肿大，咽不红，扁桃体不肿大，颈软，胸廓对称无畸形，双肺呼吸音清，未闻及明显干湿啰音。心律整齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平软，无压痛及反跳痛，肝、脾肋下未触及，肠鸣音正常。双下肢无水肿，神经系统检查无异常。

患者起病以来，神志清楚，精神、食欲、睡眠差，大小便正常，体质量无明显变化，体力较前下降。否认高血压、糖尿病史，否认肝炎、结核、血吸虫病史，否认手术外伤史。近期有输血史。患者于2020年9月23日予以信迪利单抗注射液[信达生物制药(苏州)有限公司，规格为每盒10 mL：100 mg]200 mg +P-Gemox方案化疗：注射用奥沙利铂(江苏恒瑞医药股份有限公司，规格：每支50 mg)100 mg·(m2)-1第1天；注射用盐酸吉西他滨(江苏豪森药业集团有限公司，规格：每支0.2 g)1 g·(m2)-1第1天；培门冬酶注射液(江苏恒瑞医药股份有限公司，规格为每盒5 mL：3750 U，批号：190515BJ) 3750 U，第2天。2020年9月27日，患者上腹部疼痛，剑突下按压疼痛，实验室分析显示：脂肪酶457.6 U·L-1，胰淀粉酶664 U·L-1，三酰甘油2.38 mmol·L-1(10月11日，三酰甘油7.41 mmol·L-1)。彩色超声检查诊断：肝肿大；脂肪肝；胆囊内胆汁淤积；胰头区异常液性暗区。考虑患者药物诱发胰腺炎。嘱患者禁食，予以醋酸奥曲肽注射液(Novartis Pharma Stein AG公司，规格为每支0.1 mg：1 mL) 持续泵注，静脉滴注质子泵抑制药，在原有抗感染治疗(注射用比阿培南、盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液、注射用伏立康唑)基础上加用注射用盐酸去甲万古霉素(华北制药股份有限公司，规格：每支0.4 g)。对症治疗5 d 后(10月2日)，脂肪酶和胰淀粉酶分别下降至29.6和43 U·L-1，患者胰腺功能恢复良好，于2020年10月6日给予注射用维布妥昔单抗(Takeda Pharmaceutical Co.，Ltd.。武田制药有限公司，规格：每支50 mg)100 mg联合抗治疗肿瘤，于2020年10月13日出院。至患者出院，胰腺炎未再复发，也未再次使用培门冬酶。

此次入院后，患者完善各项检查，排除化学治疗(化疗)禁忌证后，于2020年12月13日予以P-Gemox方案化疗。第1天化疗结束后，患者出现发热，最高体温38.7 ℃，12月14日清晨诉出汗多，口干，伴呕吐、纳差，辅助检查：未检测出巨细胞病毒、乙型肝炎病毒、人类疱疹病毒4型。予以止吐(帕洛诺司琼)、补液扩容、营养支持等对症治疗，按照化疗计划于当日予培门冬酶注射液(江苏恒瑞制药股份有限公司，规格为每盒5 mL：3750 U，批号：190828BJ)3750 U分点肌内注射。患者当日腹泻5次，小便少，尿量200 mL 。12月15日凌晨，患者上腹部疼痛，2：00测血压83/38 mmHg，心率128次·min-1。12月15日患者整日血压持续偏低，体温最高37.8 ℃，予以静脉补液约4300 mL、止泻、调节肠道菌群治疗，血压仍无明显升高。彩色超声检查诊断：①脂肪肝；②胆囊内胆汁淤积；③脾大；④腹腔积液；⑤左心收缩功能测值：射血分数62%，心脏形态结构及瓣膜活动未见明显异常，床边超声所见有限。辅助检查显示脂肪酶409.4 U·L-1，胰淀粉酶162 U·L-1，尿素18.74 mmol·L-1，肌酐 408 μmol·L-1，尿酸836.3 μmol·L-1，碳酸氢根14.2 mmol·L-1，肾小球滤过率16.6 mL·min-1·(1.73 m2)-1，丙氨酸氨基转移酶(ALT)360 U·L-1，天冬氨酸氨基转移酶(AST)636 U·L-1，总胆红素66.1 μmol·L-1，直接胆红素65.6 μmol·L-1，碱性磷酸酶191 U·L-1，γ-谷氨酰转肽酶672 U·L-1，超敏C反应蛋白 92.9 mg·L-1，降钙素原 >100.00 ng·L-1。患者肝功能、肾功能异常，胰淀粉酶、脂肪酶偏高，血压低，炎症指标高，综合考虑为急性胰腺炎、感染性休克/噬血综合征。嘱禁食禁饮，予以羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液补液、碱化(碳酸氢钠)、升压(多巴胺)、抗感染、补充白蛋白及血浆、抑制胰酶分泌治疗。患者在静脉泵输注多巴胺3 mL·h-1时，血压102/60 mmHg，持续吸氧4 L·min-1时，血氧饱和度98%。患者活化部分凝血活酶时间74.2 s，显著延长。予以新鲜冰冻血浆200 mL输注改善凝血功能。2020年12月17日和18日分别行一次床边连续静脉-静脉血液透析滤过(continuous veno-venous hemodiafiltration，CVVHDF)治疗，无肝素抗凝，各历时12 h。继续补液、升压、抗感染、抑制胰酶分泌等对症治疗，2020年12月28日(对症治疗第14天)，患者腹痛发热症状好转，无不适，查胰淀粉酶、脂肪酶分别降低至96和87.4 U·L-1。患者肝功能、肾功能恢复良好，ALT 60 U·L-1，AST 37 U·L-1，肌酐 91 μmol·L-1，于2021年1月4日出院。至患者出院，胰腺炎未再复发，也未再次使用培门冬酶注射液。

2 讨论

结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤( extranodal NK/T-cell lymphoma，nasal type，ENKL) 属于非霍奇金淋巴瘤( non-Hodgkin lymphoma，NHL) 的一种少见类型，是一种高度异质性和侵袭性的恶性肿瘤，该病在临床上常发于鼻腔，也可累及其他面部结构，还可传播至鼻外其他部位[1]。2010年版美国国家癌症综合网络( National Comprehension Cancer Network，NCCN) 指南指出，以左旋门冬酰胺酶为基础的联合化疗方案已列为NK /T细胞淋巴瘤的一线治疗方案。培门冬酶(pegaspargase，PEG-Asp)是一种左旋门冬酰胺酶(L-asparaginase，L-Asp)经一定数量的活化态聚乙二醇化学偶联修饰后的新型门冬酰胺酶长效制剂，临床上主要用于急性淋巴细胞白血病，是儿童急性淋巴细胞白血病患者的一线用药，还可用于NHL等血液系统恶性疾病。左旋门冬酰胺酶可抑制蛋白质合成，疗效确切，但由于过敏及其他不良反应，限制了其临床应用。由于培门冬酶经过活化态聚乙二醇的修饰后，具有很高的底物专一性，克服了左旋门冬酰胺酶的免疫原性和严重变态反应活性，其抗原性比左旋门冬酰胺酶低，并具有更长的半衰期[2]。

患者不良反应相关性分析，经排查从患者化疗至发生急性胰腺炎并肝功能、肾功能异常、凝血功能异常期间所用药物，并尽可能遵循“一元论”，即用一个药物来解释上述不良反应。培门冬酶引起上述不良反应的可能性最大。其中，急性胰腺炎是培门冬酶常见、严重的不良反应，凝血功能异常、肝功能异常是培门冬酶较常见的不良反应。

根据Naranjo的APS评分法归因系统，本例不良反应评分11分，不良反应事件关联性为“肯定有关”[3]。分析原因如下：本例患者分别在2020年9月24日与12月14日使用培门冬酶前无胰腺炎症状，使用培门冬酶(3750 U)后第1～3天出现腹痛症状，胰淀粉酶、脂肪酶显著升高，彩超提示胰腺肿胀，急性胰腺炎诊断明确。12月14日用药后，根据《中国急性胰腺炎诊治指南(2019年，沈阳)》[4]结合发病后48 h检验结果，患者伴有持续(>48 h)的多器官功能衰竭，改良Marshall 评分>2 分，诊断患者为重症急性胰腺炎。停用培门冬酶并使用奥曲肽对症治疗后症状好转，于对症治疗第5～14天胰淀粉酶指标恢复正常，患者出现急性胰腺炎与培门冬酶用药时间具有合理相关性。患者12月14日使用培门冬酶前无肝功能、肾功能损伤状态，使用培门冬酶(3750 U)后第3天出现肝功能、肾功能损伤的情况，根据受损肝细胞类型的分类，经过计算，本例患者属于肝细胞损伤型，严重程度为2级(中度肝损伤)[5]。根据急性肾损伤临床实践指南[6]结合患者肾功能检验结果，诊断患者为3级急性肾损伤。停用培门冬酶并对症治疗后症状好转，第13天肝功能、肾功能指标恢复正常，患者出现急性肝功能、肾功能损伤与培门冬酶用药时间具有合理相关性。患者2020年9月24日使用培门冬酶后出现急性胰腺炎，12月14日再次使用该药后又一次出现急性胰腺炎，符合培门冬酶再用的激发效应。根据2011年版《药品不良反应报告和检测管理办法》因果判定进行关联性评价，显示急性胰腺炎肯定由培门冬酶所致，急性肝功能、肾功能损伤很可能由培门冬酶所致，与前述评价结果一致。

急性胰腺炎是培门冬酶常见、严重的不良反应之一，缓解后再次应用可能会再次发生，具体发生机制尚不清楚。胰腺药物损伤通常是一种特异质反应，并非直接毒性，其机制可能与变态反应有关。亦有报道认为培门冬酶引起急性胰腺炎可能由于其耗竭降解血浆中门冬酰胺，导致正常组织门冬酰胺不足[2]。

本例患者2020年9月24日使用培门冬酶后出现急性胰腺炎，2020年12月14日再次使用该药又一次出现急性胰腺炎，符合培门冬酶不良反应的特征。该患者第2次出现胰腺炎时伴有持续(>48 h)的多器官功能衰竭，改良Marshall评分>2 分，该严重ADR较为罕见。患者原发病合并噬血细胞综合征进一步加重了该ADR与感染性休克，导致病情危重，进展迅速。因此，临床医生与药师在使用含培门冬酶的联合化疗方案前，尤其是对于合并肥胖或者血清三酰甘油≥11.3 mmol·L-1的或曾经有过胰腺炎病史的患者[4]，可给予患者低脂饮食和奥曲肽来预防胰腺炎的发生或者复发。化疗后密切观察患者临床症状及淀粉酶、胰蛋白酶等相关检查指标，做到早发现、早干预。一旦发生重症急性胰腺炎，应当予以足够重视，要采取积极的救治措施，包括针对循环衰竭的早期液体复苏、针对呼吸或肾脏衰竭的支持[4]。国内有报道1例由培门冬酶引起的重症胰腺炎患者，原发病合并噬血细胞综合征尚未有效控制，自动出院后1周内死于多脏器功能衰竭，也有3例患者在发生急性胰腺炎后救治无效死亡[7]。

国内少有报道培门冬酶引起的高三酰甘油血症的案例，而国外报道较多，本例患者体型肥胖，可能是该不良反应发生的因素之一[8]。培门冬酶所致的高三酰甘油血症常常无临床症状，难以及时发现。乳糜血样是典型特征，一旦出现，需立即进行相关检查。依据症状严重程度，可选择无脂饮食、他汀类药物、贝特类药物、ω-3脂肪酸、肝素及血浆置换等治疗措施。

培门冬酶所致凝血功能异常很常见，因其干扰纤维蛋白原、纤溶酶原、抗凝血酶、蛋白C、蛋白S等凝血因子以及抗凝因子的合成，因此患者既有出血的风险，又有血栓的风险，及时采取对症措施后易恢复[9]。该不良反应发生率非常高，在使用培门冬酶时，必须定期监测凝血指标，一旦发生异常，及时对症输注血浆或纤维蛋白原予以纠正。培门冬酶引起的肝功能损伤常表现为转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素的增高与低白蛋白血症，发病机制可能与降低蛋白合成、改变极低密度脂蛋白的代谢和分泌、严重脂肪变性和浸润有关。

综上所述，本例患者用药后出现严重不良反应，因对症治疗及时，治疗得当，得以脱离危险。以培门冬酶为基础的联合化疗方案引起的急性胰腺炎屡有报道，本案例中出现的重症急性胰腺炎、肝功能及肾功能损伤较为罕见且后果严重，应引起临床医生高度重视。在相关治疗中应当定期检测各项指标，尤其是淀粉酶、胰蛋白酶、肝肾功能、凝血指标等，对不明原因引起的病情变化和症状应及时给予经验性治疗，并请相关科室进行多学科联合会诊，尽量将不良反应发生率降至最低。由于急性胰腺炎治疗中有许多问题尚有待解决，我国急性胰腺炎相关指南推荐意见循证证据薄弱[10]，故本案例中对重症急性胰腺炎的治疗仅为临床救治提供参考。