真实世界药物评价的伦理价值与伦理问题*

董晓丽，宫建

(沈阳药科大学1.马克思主义学院；2.生命科学与生物制药学院，沈阳 110016)

作为随机对照试验(randomized controlled trial ，RCT)的适当补充，真实世界药物评价备受业内关注，引发了理论研究和实践应用的热潮。继原国家食品药品监督管理总局(China Food and Drug Administration，CFDA)从政策层面上给予认可和鼓励后，在药监系统、研究机构和企业共同努力之下，海南临床真实世界数据应用试点品种Blueprint Medicines Corporation申报的1类创新药普拉替尼胶囊获批上市，其相关真实世界研究结果作为临床试验结果的补充，为其在我国晚期非小细胞肺癌人群中的疗效评价和安全性评价中提供了辅助性数据[1]。美国学者通过检查随机试验和观察研究之间的一致性，以及通过比较试验人群与感兴趣的现实人群的通用性，也发现了现实世界证据对临床试验的补充作用[2]。真实世界药物评价实现了从理论研究-政策支持-实践应用的发展，其可行性、优越性及有益性得到了证明和认可。

1 真实世界药物评价的伦理价值

“价值”一词看似抽象，实则与现实生活中的“好-坏”“值得-不值得”表达相同的意思。科学研究和技术应用离不开对价值的追问和对利益的衡量，医药学的宗旨是维护人民群众的健康和生命。真实世界药物评价的伦理学价值是由其自身特点所决定的。四川大学华西医院康德英教授形象地将RCT比作是在“理想状态下钓鱼”，使用鱼塘或网箱，是高度控制的人工环境。而真实世界研究(real world study，RWS)是“在现实中钓鱼”，是真实的江河湖泊，是自然环境[2]。真实世界包括患者的医学世界、生活世界、情感世界[3]。真实世界的“真实”性与伦理学的实践品格相契合，面向现实的生活世界，遵循事实结果去评价药效和安全性，揭示药物本身内在的规律，更加具有伦理意义上的“求真”精神，符合规范伦理学的宗旨，彰显出医药道德的广泛适用性的基本特征，并在节约资源的基础上惠及更多患者，从而具有更强的公益性。

1.1真实世界药物评价彰显了伦理学的实践品格 实践性是伦理学最重要的精神气质与理论品格，是由规范伦理学所承担的。规范伦理学遵循元伦理学的思辨性，去证明或探求人们行为应遵循的基本道德原则，为社会生活提供伦理意义上的指引，具有较强的实践性。

RCT与RWS都遵循药学研究的内在规律，两者之间的差别之一在于研究实施场景和研究方法的不同。RCT的研究实施场景是高度标准化的理想世界，RWS是真实世界中的医疗机构、社区及家庭[4]，前者是面向理想世界人群，后者是面向真实世界群体。当药物评价走出理想世界的框架而面向真实世界时，那些来自不同人群的异构数据，在保证真实、有效和足够数量的前提下，会更接近真实，对药物的评价会更加具有客观性。

1.2真实世界药物评价印证了医药道德具有“广泛的适用性”的基本特征 与一般的伦理道德相比，医药行业的特殊性使得医药道德具有自身鲜明的特点，尽管药物对人体的作用存在着个性差异，但这些差异并不是因国界、阶级、地位等社会因素而产生的[5]，而是由药物本身的固有属性和不同个体的特性所决定。药学服务具有广泛性，真实世界数据源自医疗机构、家庭和社区等，研究对象范围较为广泛，入排标准较为宽泛。没有诸多严格限制的理想环境，更能覆盖弱势群体。罕见药评价也是如此，蔻德罕见病中心创始人黄如方认为“罕见病是真实世界研究的最佳应用场景”，通过招募一定量罕见病患者，可以改变试验过程中研究对象的缺失而导致的罕见药物评价不完善的现状。美国食品药品管理局(FDA)在经过研究之后，也认可了真实世界庞大的患者数据库对于研究罕见病例特别有帮助[6]。

1.3真实世界药物评价实现了公共利益与个人利益相统一 公益性即公共利益，是从全社会成员的利益出发，使思想和行为符合社会公认的道德标准。作为伦理学范畴的公益性，其源头可以追溯到中国古代注重整体利益、国家利益和民族利益的基本精神，是中国人固有的道德观念。公益精神在关注最大多数人利益的同时，也兼顾弱势群体少数人的利益。在医药资源稀缺的现实环境中，医药人员不得不在大多数人的利益和个体利益之间按照最优化原则做出选择。与RCT相比，真实世界药物评价研究数据源于电子病历、健康记录等常规诊疗，避免了带有特定评价目的试验对受试者有可能带来的风险和伤害，最大限度地保障了受试者的个人利益。真实世界药物评价也很少会陷入道德中的两难困境而更能达到公益化的效果。

2 真实世界药物评价的伦理问题

研究对象有较为宽泛的入排标准，信息化的数据来源多样化，这些特点决定了真实世界药物评价具有自身独特的优势，同时也为伦理学范围内的知情同意原则、隐私权和知识产权的保护、研究结论的准确性、真实性及伦理委员会的审查等方面带来难题。当去寻求这些难题的解决对策时，需要意识到伦理问题通常与技术问题和社会问题等其他领域问题相互交织渗透。尤其是在大数据时代的背景下，应对真实世界药物评价的伦理问题，要多重设计，跨领域研究，以责任意识为根本，依托信息技术，加大伦理审查力度，使真实世界药物评价在伦理限度内向纵深发展，发挥自身优势，更好地为人民健康服务。

2.1信息采集特点增加了知情同意的难度 医药伦理学中的知情同意基于对历史的反思和对研究对象的尊重，保证研究对象在行为能力的程度内，在充分了解并理解必要信息的前提下，自愿选择参与或者不参与试验。在RCT中，通常会根据明确的研究目的和假设来确定设计原则、研究类型、研究对象和分析方法[7]。知情同意已经被设计在研究展开之前，在样本比较少的情况下可以采用纸版的协议书，进行面对面的沟通，很容易完成和保障。真实世界药物评价大都是回顾性的，数据来自于电子版的病历和健康记录，甚至可以直接从移动端或应用程序中获得，增加了意见询问的难度。如果没有研究人员高度自觉，知情同意原则很容易被破坏，患者的权益得不到尊重。

真实世界药物评价中，不应由于研究对象的复杂化、广泛性和分散性而减少对知情同意的强调。知情同意应在可获得条件下全覆盖，其免除只限于特定条件，如无法找到受试者，且研究项目不涉及个人隐私和商业机密，或基于回顾性数据库的既有数据，不涉及对患者的干预[8]。依据真实世界研究自身的特点，学者们在完善传统的知情同意的前提下提出了许多有益的策略，如采用泛知情同意方法，即患者在就医之初就考虑到后续未来可能的研究，详细告之采集信息的目的和用途，样本的储存条件和期限，使用权限、预期使用情况等问题，供研究对象自主选择加入或退出[9]。在样本数量多，面对面签订知情同意书无法实现的情况下，可采取电子知情同意，提高效率。

2.2以信息技术为依托容易侵犯隐私权和知识产权 隐私权作为公民人格权中的最基本、最重要的内容是受法律和伦理共同保护的。大数据时代对个人隐私权的保护就是对个人数据的有效保护，即是对有关一个被识别或可识别的自然人(数据主体)的任何信息的保护[10]。在当下个人隐私常常被泄露的背景下，RWS也面临侵犯隐私权的风险。真实世界药物评价的数据大多来源于电子病历，从纸质病历向电子病历的转变节省了医疗保健开销，但也很容易使个人全部医疗信息被多方泄露，大数据时代含有他人隐私的信息扩散非常便捷、快速，侵权过程能在瞬间完成。知识产权具有与隐私权相同的性质，面临着相同的风险，真实世界药物评价中所形成的个人知识产权和企业知识产权保护都面临着风险。

因此，真实世界药物评价的每个环节都要关注隐私权和知识产权的保护，尤其是对个人资料的保护。这些涉及隐私权的资料包括姓名、年龄、血型、种族、通信地址、健康状况等，还包括个人的背景资料，如个人爱好、职业、教育程度、个人信用和财产状况等[11]。同其他行业一样，对隐私权和同行知识产权的保护是通过研究人员的自律、技术手段及法律管制等多方措施来实现的。自律是内在的自我约束，是隐私权和知识产权保障的首要屏障。研究者在研究的过程中要遵守信息伦理规范，不随意泄露或出售患者资料，不能未经许可而接近他人的文件，培养尊重他人隐私，尊重他人劳动成果的自觉意识。在现代医药行业中，许多伦理问题可以通过技术手段去缓解，在以信息技术为依托的真实世界药物评价中，规范认证技术，给不同的人员设置分层进入的登陆方式，让每个人在各自的权限内去查看使用数据。利用信息技术，加强系统安全，防止黑客入侵，避免因技术漏洞而泄露患者个人隐私。伦理问题的解决需要内在品质与外在环境之间的协同[12]，加强制度建设，加大对侵权行为的法律打击力度亦是保障个人权利不受侵犯的基础。

2.3数据和研究对象的复杂性为评价的真实性带来风险 许多真实世界研究数据来源于医疗机构、社区、家庭，是对即存数据进行的整理和挖掘。这些数据在录入之初并未定义为任何研究数据，录入人员也未被告知这些数据将会被用于研究使用，并且目前对于数据标准有不同的理解和执行，数据缺乏规范性[13]，不能保证客观真实性。同时，RCT研究对象有严格的入排标准，是可控的、固定的，更重要的是他们能意识到自己是研究对象的特殊人群，由此能自发地给予关注和配合。真实世界药物评价的研究对象具有复杂性、流动性和无意识性，为后续的追踪随访带来困难[14]。患者无法联络，拒绝配合，随访者所掌握的原始信息空缺联系方式或沟通不当，失访率高或随访内容不完整、不准确，影响了药物评价的客观性。

从真实世界中获取的数据一定是通过严格的收集、系统的处理、正确的统计分析以及多维度的结果解读才能形成为研究的证据[4]。

研究者应遵循医药科研中的实事求是的道德要求：研究以事实和科学理论为依据；设计要具有科学性和可行性；遵守药物评价规范标准，保证结果的可靠性、准确性，不得隐瞒编造实验结果，发表成果也要实事求是[5]。最大限度地避免偏倚性问题。在知情同意原则下制定研究对象恰当的纳入或排除标准，提高随访率和准确率，采用多种对照避免单一性，减少结果的偶然性。在研究设计中，对暴露因素必须有严格、客观的定义，按照社会学调查的要求科学设计调查问卷，站在被调查者的立场上，消除调查的主观和客观障碍，用词准确、通俗、易懂，避免敏感问题和隐私问题，保证调查结果的客观真实性[4]。

2.4RWS的特点对伦理审查提出挑战 伦理委员会负责对涉及人的生物医学研究项目进行伦理审查，主要有两方面职责：一是保护受试者的权利，包括知情同意权、隐私权和公正权等。二是保护受试者的利益，即使受试者受益最大化、风险最低化，并且相对预期利益而言其风险是合理的。同时，也考虑到生物医学研究人员的利益，需求及社会的公共利益[15]。真实世界自身特点为传统的伦理审查提出了风险和挑战。除了前面提到的对知情同意原则和隐私权、知识产权的保护带来挑战外，在风险-收益审查中，由于以回顾性研究为主的真实世界药物评价没有给患者带来额外的身体和精神的伤害，这一传统的审查内容压力不大。新的挑战在于对研究的必要性、能否增加新的知识和对未来实践是否具有指导意义、能否为患者和社会带来利益等方面的审查[16]，从而避免过度收集数据、滥用数据而造成资源的浪费、无谓的劳动以及可能造成隐私的泄露。这些需要科学的评估和专业化的考量。

针对RWS的自身特点，伦理审查相应地应有创新、有突破。首先，要审查研究的必要性和有用性，避免无意义的研究和无价值数据的收集，也避免大量数据被无效地反复地运用，造成人力、物力和财力的浪费。为人的需求而不是欲求设计[17]。无论多么科学的设计方案，多么精准的方法统计，其前提都必须是有意义，即尽力做到设计大众化，为有真实需求的人服务[18]。其次，审查研究设计的选择及统计分析方法的确定、数据的管理、统计分析、结果解读和评价等[4]，对整个研究过程进行评价，确定其客观性、真实性。在以信息技术为依托的真实世界药物评价中，对个人隐私权的保护是伦理的重点[19]，伦理委员会对研究对象的保护应更多地关注这一领域，可以将隐私权保护方案做为单独资料提交。大数据时代伦理委员会的成员应该包括生物医学、伦理学、法学等多个学科的专家，还要注意将网络专家也纳入其中。

3 结束语

药物评价是对药物从药学、临床医学、经济学、社会学及伦理学等多个角度进行认识与再认识的过程。从最初人体尝试到RCT再到真实世界评价的场景转换，药物评价是一个从经验积累到科学实验再回归实践的过程，在这一过程中非技术性伦理问题日益凸显。

与传统的RCT相比，真实世界的药物评价面向现实世界，以事实为依据，遵循现实本身，能更好地彰显伦理学的实践本质。它注重以人为本，弘扬医药学的人道主义精神，具有更强的公益性。同时，真实世界药物评价的自身特点也带来了许多伦理问题，如研究人群的宽泛性、复杂性使得知情同意更加困难；以大数据为载体的研究面临着信息泄露和知识产权受侵的风险；庞大的复杂数据使得研究结果更易发生不同混杂因素的干扰；伦理审查面临着困难。为此，必须在遵循传统的伦理原则和规范的基础上寻找新的突破，尝试适应信息化时代特征的新方法，在知情同意原则、隐私权和知识产权保护、保证研究结果的准确性、科学性及伦理审查等方面寻求对策，使得RWS真正发挥自身的优势和价值，真正实现医药学全心全意为人民的健康服务宗旨。